Triptans-Ditans-Gepants、TRI-DI-GEP 的真实有效性和耐受性：一项国际前瞻性多中心队列研究 (TRIDIGEP)

简介 偏头痛是第三大流行疾病，也是在生命中最富有成效的岁月中致残的主要原因。 偏头痛相关的残疾可以通过急性和预防性治疗来缓解。 近年来，随着新型急性治疗药物的批准，偏头痛的情况发生了变化，包括口服降钙素基因相关肽拮抗剂、gepants（Rimegepant、Ubrogepant、Zavegepant）和5-HT-1F拮抗剂Ditans（Lasmiditan）。 这些药物已与曲普坦类药物一起成为急性“偏头痛特异性”药物。

根据 2 小时无痛评估，这些药物的报告疗效在曲坦类药物中为 25-40%，在 Lasmiditan 中为 32-39%，在 gepants 中为 19-35%。 有些药物的跟腱具有耐受性，可能会降低患者的依从性。 在随机对照试验 (RCT) 中，报告治疗中出现的不良事件 (TEAE) 的患者比例，使用曲坦类药物时为 2-25%，使用 Lasmiditan 时为 25-40%，使用 Rimegepant 时为 13-17%。 此外，不良反应是药物特异性的，但幸运的是，仅在极少数情况下导致治疗停止。 然而，由于限制性资格标准，随机对照试验中代表的人群可能与一般偏头痛人群不同。

目的 本研究旨在描述 1) 常规临床实践中偏头痛发作急性治疗的有效性，2) 药物的耐受性，以及 3) 探索潜在的反应和耐受性预测因素。 将采用国际头痛协会推荐的终点，包括： 1）无疼痛； 2) 没有最令人烦恼的症状； 3）持续无痛； 4）完全摆脱偏头痛； 5）缓解头痛； 6) 攻击持续时间； 7) 因攻击而损失的时间； 8) 需要急救药物。 研究终点将在急性药物使用后 2、8 和 24 小时进行评估。

这项研究将有助于收集多次攻击和许多患者的数据。 收集的数据量将允许通过使用大数据和机器学习方法来评估额外的结果和研究问题。 这些问题将包括：1）及时使用药物是否会增加缓解的可能性； 2) 该药物在患者接受治疗的几次发作中提供一致的反应； 3）有任何反应或无反应的预测因素； 4）药物的耐受性与个体或发作相关因素有关。

假设 研究假设是偏头痛急性治疗的有效性和耐受性可能与随机临床试验中观察到的疗效不同。 响应和容忍度可能与个人因素或攻击本身的特征有关。

研究设计 TRIDIGEP 研究将是一项开放标签、多重攻击、前瞻性队列研究。 患者将在多次发作后前瞻性地描述药物的有效性和耐受性。

研究背景该研究将在世界各地的多个头痛中心和头痛门诊进行，包括高收入和中低收入国家。 在参与中心接受评估的所有连续患者都将被考虑参加该研究。 患者将被告知有关该研究的信息并被邀请参加，如果他们接受，他们将接受资格筛选。 符合条件的患者将接受使用数据收集仪器的培训。 每当他们使用所调查的药品时，他们都会被要求记录研究变量，至少一次攻击，但最好是他们使用该药物的每次攻击，最好是至少五次不同的攻击。

数据将由患者自己使用 RedCap 问卷中经过验证的数据收集工具收集。 患者将获得二维码以访问三份不同的调查问卷：第一份将包括知情同意书签名以及基线人口统计和临床变量；第二个是治疗前急性偏头痛发作的临床特征以及所用药物的2小时有效性；第三份报告将包含有关急性药物的有效性和耐受性方面的相同信息，但在使用后 8 小时和 24 小时内。 这种方法将反映不同药物的实际使用方式，以便分析可能与更好或更差反应相关的因素。 因此，该研究将从其中许多药物中产生真实世界的数据，并且该研究的好处将成倍增加，因为来自几种药物的数据将以标准化方式收集，从而可以进行比较分析。

资格标准 如果患者满足以下条件，则将被纳入其中： 1) 符合国际头痛疾病分类第三版的偏头痛标准； 2) 根据常规临床实践标准下的负责医师标准，使用曲坦类、Lasmiditan 或 Gepants 作为急性疗法进行治疗； 3) 拥有可连接互联网的智能手机、平板电脑或电脑； 4）同意参加并签署知情同意书。 如果患者出现以下情况，则将被排除： 1) 同时使用阿片类药物、巴比妥类药物或麦角衍生物； 2）有严重的认知或精神障碍； 3）无法描述所用药物的效果或当地语言不够熟练。

变量 该研究将包括人口统计变量、既往病史以及与所治疗的偏头痛发作相关的临床变量。 人口统计变量包括性别、出生日期、身高和体重。 临床基线变量将包括偏头痛的类型、前三个月平均每月头痛和偏头痛天数、是否存在先兆、之前或当前使用的预防药物以及是否存在合并症。 研究的合并症包括高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟或以前的吸烟习惯、酗酒；任何疾病，包括心血管、肺、神经、神经外科、胃肠、肝、肾、耳科、内分泌、皮肤、血液、过敏、免疫、肿瘤或精神系统，包括抑郁、焦虑、失眠或其他。

将收集的与头痛发作相关的信息包括发作前是否存在先兆、头痛开始的时间、使用药物的时刻、疼痛的部位和性质、头痛强度以及头痛的严重程度。存在相关症状，包括畏光、恐声、恐渗透、因日常体力活动而恶化、恶心、呕吐、颅自主神经症状、视力模糊或其他症状。 患者会选择最令人烦恼的症状。 将评估所使用的药物，包括剂量和时间。

有关有效性和耐受性的临床变量将在服药后 2、8 和 24 小时进行评估。 有效性变量将包括基线和三个时间点的头痛强度和相关症状的存在，使用相同的列表。 将评估同一时间点的功能能力。 首先将通过自由文本回答的开放式问题询问耐受性，然后提供可能的不良事件列表，包括皮疹、疲劳、胃肠道紊乱、便秘、嗜睡、恶心、头晕、眩晕、不稳定、性行为功能障碍、胸部不适、虚弱、体力下降、感觉异常、刺痛、心悸、心动过缓、心动过速、视力模糊等。 如果患者报告任何列出的 Aes，则会出现有关症状是在服药后开始还是在用药前出现的问题。 将在 24 小时内评估头痛的总持续时间、因发作而损失的时间以及总体变化印象。

数据源/测量 患者将使用二维码或将下摆重定向到研究问卷的链接在智能手机、平板电脑或计算机上填写研究信息。 RedCap 将用于研究中。 调查问卷将被翻译成当地语言。

偏倚 纽卡斯尔-渥太华量表和非随机干预研究偏倚风险 (ROBINS-I) 标准已在研究设计阶段进行了修订。 关于患者选择，病例定义将基于 ICHD-3 标准，病例将代表整个偏头痛人群，并且它们将作为自己的对照，因为该研究将比较药物摄入前后的情况。

结果将通过 RedCap 通过记录链接进行评估，并由独立统计学家在不了解参与者记录的情况下进行评估。 随访时间将足够长，即 24 小时，以便结果出现。

研究队列将得到充分、完整的随访。 如果患者失访，将描述其特征，并提供患者失访的原因。

没有任何基线变量可以预测所接受的干预。

研究规模没有样本量估计，因为我们的目标是招募尽可能多的患者。 目标是超越 RCTS 的样本量（200-1500 名患者）