Efectividad y tolerabilidad en el mundo real de triptanos-ditanos-gepantes, TRI-DI-GEP: un estudio de cohorte multicéntrico prospectivo internacional (TRIDIGEP)

Introducción La migraña es la tercera enfermedad más prevalente y la principal causa de años vividos con discapacidad en los años más productivos de la vida. La discapacidad asociada a la migraña puede aliviarse mediante un tratamiento agudo y preventivo. El panorama de la migraña ha cambiado en el último año, con la aprobación de nuevos tratamientos agudos, incluidos los antagonistas peptídicos orales relacionados con el gen de la calcitonina, los gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) y los antagonistas 5-HT-1F, los Ditans (Lasmiditan). Estos se han unido a los triptanos como fármacos agudos "específicos para la migraña".

La eficacia informada de estos fármacos, evaluada según la ausencia de dolor durante 2 horas, está entre el 25 y el 40 % en el caso de los triptanos, el 32 y el 39 % en el caso de Lasmiditan y el 19-35 % en el caso de los gepantes. El tendón de Aquiles de algunos fármacos es la tolerabilidad, lo que puede disminuir la adherencia de los pacientes. En los ensayos controlados aleatorios (ECA), la proporción de pacientes que informaron eventos adversos emergentes del tratamiento (EAET) estuvo entre 2-25 % en el caso de triptanos, 25-40 % después de Lasmiditán y 13-17 % después de Rimegepant. Además, los efectos adversos eran específicos del fármaco, aunque (pero) afortunadamente sólo en muy pocos casos provocaron la interrupción del tratamiento. Sin embargo, debido a criterios de elegibilidad restrictivos, la población representada en el ECA puede diferir de la población general con migraña.

Objetivos Este estudio tiene como objetivo describir 1) la eficacia de los tratamientos agudos de los ataques de migraña en la práctica clínica habitual, 2) la tolerabilidad de los fármacos y 3) explorar posibles predictores de respuesta y tolerabilidad. Se emplearán los criterios de valoración recomendados por la Sociedad Internacional de Dolor de Cabeza, que incluyen: 1) Ausencia de dolor; 2) Ausencia del síntoma más molesto; 3) Libertad sostenida del dolor; 4) Libre total de migraña; 5) alivio del dolor de cabeza; 6) Duración de los ataques; 7) Tiempo perdido por ataque; 8) Necesidad de medicación de rescate. Los criterios de valoración del estudio se evaluarán a las 2, 8 y 24 horas después del consumo agudo de drogas.

Este estudio facilitará la recopilación de datos de múltiples ataques y muchos pacientes. La cantidad de datos recopilados permitirá la evaluación de resultados adicionales y preguntas de investigación mediante el uso de enfoques de Big Data y Machine Learning. Estas preguntas incluirán, entre otras, si 1) el uso oportuno del fármaco se asocia con una mayor probabilidad de respuesta; 2) el fármaco proporciona una respuesta constante en varios ataques tratados en pacientes; 3) existen predictores de respuesta o no respuesta; 4) la tolerabilidad del fármaco está asociada a factores individuales o relacionados con el ataque.

Hipótesis Las hipótesis del estudio son que la eficacia y tolerabilidad de los tratamientos agudos de la migraña podrían diferir de la eficacia observada en los ensayos clínicos aleatorios. La respuesta y la tolerabilidad podrían estar relacionadas con factores individuales o con las características del ataque en sí.

Diseño del estudio El estudio TRIDIGEP será un estudio de cohorte prospectivo, de ataque múltiple, abierto. Los pacientes describirán prospectivamente la eficacia y tolerabilidad de los fármacos durante múltiples ataques.

Ámbito del estudio El estudio se llevará a cabo en múltiples centros de dolor de cabeza y clínicas ambulatorias de dolor de cabeza de todo el mundo, incluidos países de ingresos altos y bajos y medianos. Todos los pacientes consecutivos evaluados en los sitios participantes serán considerados para participar en el estudio. Se informará a los pacientes sobre el estudio y se les invitará a participar; si aceptan, se les evaluará su elegibilidad. Los pacientes elegibles recibirán capacitación en el uso de los instrumentos de recopilación de datos. Se les pedirá que registren las variables del estudio cada vez que usen los medicamentos investigados, durante al menos un ataque, pero idealmente para cada ataque en el que usen el medicamento, idealmente para al menos cinco ataques diferentes.

Los datos serán recopilados por los propios pacientes, con un instrumento de recopilación de datos validado dentro de un cuestionario RedCap. Se entregarán códigos QR a los pacientes para acceder a tres cuestionarios diferentes: el primero incluirá la firma del formulario de consentimiento informado y las variables demográficas y clínicas basales; el segundo será por las características clínicas del ataque agudo de migraña antes de la ingesta del tratamiento y la eficacia de 2 horas del fármaco empleado; y el tercero incluirá la misma información en términos de efectividad y tolerabilidad del fármaco agudo pero a las 8 y 24 horas de su uso. Esta metodología reflejará cómo se utilizan realmente los distintos fármacos, por lo que también se analizarán factores que puedan estar asociados a una mejor o peor respuesta. Así, el estudio producirá datos del mundo real de muchos de ellos, y los beneficios del estudio se multiplicarán, ya que los datos de varios medicamentos se recopilarán de forma estandarizada, lo que permitirá realizar análisis comparativos.

Criterios de elegibilidad Los pacientes se incluirán si 1) cumplen los criterios de migraña, según la Clasificación Internacional de Trastornos de Dolor de Cabeza, tercera versión; 2) son tratados con triptanes, Lasmiditan o Gepants como terapias agudas según el criterio de su médico responsable bajo criterios de práctica clínica habitual; 3) tener un teléfono inteligente, tableta o computadora con conexión a Internet; 4) aceptar participar y firmar el formulario de consentimiento informado. Los pacientes serán excluidos si 1) tienen un uso concomitante de opioides, barbitúricos o derivados del cornezuelo de centeno; 2) tiene trastornos cognitivos o psiquiátricos importantes; 3) no pueden describir el resultado del fármaco empleado o no dominan suficientemente los idiomas locales.

Variables El estudio incluirá variables demográficas, antecedentes médicos y variables clínicas relacionadas con los ataques de migraña tratados. Las variables demográficas incluirán sexo, fecha de nacimiento, altura y peso. Las variables clínicas iniciales incluirán el tipo de migraña, el número de dolores de cabeza y días de migraña por mes, en promedio, en los tres meses anteriores, la presencia de aura, el uso anterior o actual de medicamentos preventivos y la presencia de comorbilidades. Las comorbilidades estudiadas incluirán hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemia, tabaquismo o tabaquismo anterior, abuso de alcohol; cualquier trastorno, incluidos los sistemas cardiovascular, pulmonar, neurológico, neuroquirúrgico, gastrointestinal, hepático, renal, otológico, endocrinológico, dermatológico, hematológico, alérgico, inmunológico, oncológico o psiquiátrico, incluida la depresión, la ansiedad, el insomnio u otros.

La información que se recopilará relacionada con el episodio de dolor de cabeza incluirá la presencia de aura antes del ataque, el momento en que comenzó el dolor de cabeza y el momento en que se usó el fármaco, la localización y calidad del dolor, la intensidad del dolor de cabeza y la presencia de síntomas asociados, que incluyen fotofobia, fonofobia, osmofobia, empeoramiento por la actividad física habitual, náuseas, vómitos, síntomas autonómicos craneales, visión borrosa u otros síntomas. Los pacientes seleccionarán el síntoma más molesto. Se evaluará el fármaco empleado, incluida la dosis y el momento.

Las variables clínicas de eficacia y tolerabilidad se evaluarán 2, 8 y 24 horas después de la ingesta del fármaco. Las variables de eficacia incluirán la intensidad del dolor de cabeza y la presencia de síntomas asociados, utilizando la misma lista, al inicio y durante los tres momentos. Se evaluará la capacidad de funcionar en los mismos momentos. Primero se preguntará sobre la tolerabilidad mediante una pregunta abierta con una respuesta de texto libre y, después, se proporcionará una lista de posibles EA, que incluyen erupción cutánea, cansancio, trastornos gastrointestinales, estreñimiento, somnolencia, náuseas, mareos, vértigo, inestabilidad, problemas sexuales. disfunción, malestar torácico, debilidad, capacidad física reducida, parestesia, hormigueo, palpitaciones, bradicardia, taquicardia, visión borrosa y otros. Si los pacientes informan cualquiera de los Aes enumerados, aparecerá una pregunta sobre si el síntoma comenzó después de la ingesta del medicamento o si estaba presente antes del uso del medicamento. Se evaluará la duración total del dolor de cabeza, el tiempo perdido por un ataque y la Impresión Global de Cambio a las 24 horas.

Fuentes de datos/mediciones Los pacientes completarán la información del estudio en sus teléfonos inteligentes, tabletas o computadoras, utilizando un código QR o un enlace que los redireccionará a los cuestionarios del estudio. RedCap se utilizará en el estudio. Los cuestionarios serán traducidos a los idiomas locales.

Sesgo La escala Newcastle-Ottawa y los criterios de Riesgo de sesgo en estudios no aleatorios de intervenciones (ROBINS-I) se han revisado en la fase de diseño del estudio. En cuanto a la selección de pacientes, la definición de casos se basará en los criterios ICHD-3, los casos serán representativos de toda la población con migraña y actuarán como sus propios controles, ya que el estudio comparará la situación antes-después de la ingesta del fármaco.

Los resultados se evaluarán con un vínculo de registros a través de RedCap, y un estadístico independiente los evaluará, ciego a los registros del participante. El seguimiento será lo suficientemente largo para que se produzcan los resultados, durante 24 horas.

Se realizará un seguimiento adecuado de la cohorte de estudio, realizándose un seguimiento completo. En caso de que los pacientes se pierdan durante el seguimiento, se describirán sus características y se proporcionarán los motivos de la pérdida de los pacientes.

Ninguna de las variables iniciales predecirá la intervención recibida.

Tamaño del estudio No existe una estimación del tamaño de la muestra, ya que nuestro objetivo es inscribir a tantos pacientes como sea posible. El objetivo es superar los tamaños de muestra de los RCTS, que oscilaron entre 200 y 1.500 pacientes.