Real-world effectiviteit en verdraagbaarheid van Triptans-Ditans-Gepants, TRI-DI-GEP: een internationale prospectieve multicentrische cohortstudie (TRIDIGEP)

Inleiding Migraine is de derde meest voorkomende ziekte en de belangrijkste oorzaak van het aantal jaren dat men met een handicap leeft in de meest productieve jaren van het leven. Met migraine samenhangende invaliditeit kan worden verlicht door een acute en preventieve behandeling. Het migrainelandschap is het afgelopen jaar veranderd, met de goedkeuring van nieuwe acute behandelingen, waaronder orale Calcitonine-gen-gerelateerde peptide-antagonisten, de gepants (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) en 5-HT-1F-antagonisten, de Ditans (Lasmiditan). Deze hebben zich bij Triptanen aangesloten als acute ‘migraine-specifieke’ medicijnen.

De gerapporteerde werkzaamheid van deze geneesmiddelen, beoordeeld op basis van pijnvrijheid van 2 uur, ligt tussen 25-40% in het geval van triptanen, 32-39% in het geval van Lasmiditan en 19-35% in het geval van gepants. De achillespees van sommige medicijnen is verdraagzaam, wat de therapietrouw van patiënten kan verminderen. In de gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) lag het percentage patiënten dat tijdens de behandeling optredende bijwerkingen (TEAE) meldde tussen 2-25% in het geval van triptanen, 25-40% na Lasmiditan en 13-17% na Rimegepant. Bovendien waren de bijwerkingen geneesmiddelspecifiek, hoewel (maar) gelukkig slechts in zeer weinig gevallen leidde tot stopzetting van de behandeling. Als gevolg van restrictieve geschiktheidscriteria kan de populatie die in de RCT wordt vertegenwoordigd echter verschillen van de algemene migrainepopulatie.

Doelstellingen Deze studie heeft tot doel 1) de effectiviteit van de acute behandelingen van migraineaanvallen in de routinematige klinische praktijk te beschrijven, 2) de verdraagbaarheid van de geneesmiddelen, en 3) potentiële voorspellers van respons en verdraagbaarheid te onderzoeken. Er zal gebruik worden gemaakt van de door de International Headache Society aanbevolen eindpunten, waaronder: 1) Pijnvrijheid; 2) Afwezigheid van het meest hinderlijke symptoom; 3) Aanhoudende pijnvrijheid; 4) Totale vrijheid van migraine; 5) Verlichting van hoofdpijn; 6) Duur van de aanvallen; 7) Tijdverlies door een aanval; 8) Noodzaak van noodmedicatie. De eindpunten van het onderzoek zullen 2, 8 en 24 uur na het acute drugsgebruik worden beoordeeld.

Deze studie zal het verzamelen van gegevens over meerdere aanvallen en veel patiënten vergemakkelijken. De hoeveelheid verzamelde gegevens zal de evaluatie van aanvullende resultaten en onderzoeksvragen mogelijk maken, door gebruik te maken van Big Data en Machine Learning-benaderingen. Deze vragen omvatten onder meer de vraag of 1) het snelle gebruik van het medicijn gepaard gaat met een verhoogde waarschijnlijkheid van respons; 2) het medicijn zorgt voor een consistente respons bij verschillende behandelde aanvallen bij patiënten; 3) er zijn voorspellers van respons of geen respons; 4) de verdraagbaarheid van het medicijn hangt samen met individuele of aanvalsgerelateerde factoren.

Hypotheses De onderzoekshypotheses zijn dat de effectiviteit en verdraagbaarheid van de acute behandelingen van migraine zouden kunnen verschillen van de waargenomen werkzaamheid uit de gerandomiseerde klinische onderzoeken. De respons en verdraagbaarheid kunnen verband houden met individuele factoren of met de kenmerken van de aanval zelf.

Studieopzet De TRIDIGEP-studie zal een open-label, prospectieve cohortstudie met meerdere aanvallen zijn. De effectiviteit en verdraagbaarheid van de medicijnen zullen prospectief door de patiënten worden beschreven aan de hand van meerdere aanvallen.

Studiesetting Het onderzoek zal worden gehouden in meerdere hoofdpijncentra en hoofdpijnpoliklinieken over de hele wereld, inclusief landen met hoge inkomens en lage en middeninkomens. Alle opeenvolgende patiënten die op de deelnemende locaties zijn geëvalueerd, komen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. Patiënten worden geïnformeerd over het onderzoek en uitgenodigd om deel te nemen. Als ze akkoord gaan, worden ze gescreend op geschiktheid. Patiënten die in aanmerking komen, zullen worden getraind in het gebruik van de instrumenten voor gegevensverzameling. Ze zullen worden gevraagd om de onderzoeksvariabelen vast te leggen telkens wanneer ze de onderzochte geneesmiddelen gebruiken, voor ten minste één aanval, maar idealiter voor elke aanval waarbij ze het medicijn gebruiken, idealiter voor ten minste vijf verschillende aanvallen.

De gegevens zullen door de patiënten zelf worden verzameld, met een gevalideerd instrument voor gegevensverzameling binnen een RedCap-vragenlijst. Er zullen QR-codes aan de patiënten worden gegeven om toegang te krijgen tot drie verschillende vragenlijsten: de eerste zal de handtekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier en de demografische en klinische basisvariabelen bevatten; de tweede zal betrekking hebben op de klinische kenmerken van de acute migraineaanval vóór de inname van de behandeling en de twee uur durende effectiviteit van het gebruikte medicijn; en de derde zal dezelfde informatie bevatten in termen van effectiviteit en verdraagbaarheid van het acute medicijn, maar dan 8 en 24 uur na het gebruik ervan. Deze methodologie zal weerspiegelen hoe de verschillende medicijnen werkelijk worden gebruikt, zodat ook factoren die verband kunnen houden met een betere of slechtere respons zullen worden geanalyseerd. Het onderzoek zal dus van veel van hen gegevens uit de praktijk opleveren, en de voordelen van het onderzoek zullen zich vermenigvuldigen, omdat gegevens van verschillende geneesmiddelen op een gestandaardiseerde manier zullen worden verzameld, waardoor vergelijkende analyses mogelijk worden.

Geschiktheidscriteria Patiënten worden opgenomen als zij 1) voldoen aan de criteria voor migraine, volgens de International Classification of Headache Disorders, 3e versie; 2) worden behandeld met triptanen, Lasmiditan of Gepants als acute therapieën volgens de criteria van hun verantwoordelijke arts en volgens routinematige klinische praktijkcriteria; 3) een smartphone, tablet of computer met internetverbinding hebben; 4) accepteer uw deelname en onderteken het formulier voor geïnformeerde toestemming. Patiënten worden uitgesloten als zij 1) gelijktijdig opioïden, barbituraten of moederkorenderivaten gebruiken; 2) ernstige cognitieve of psychiatrische stoornissen hebben; 3) zijn niet in staat het resultaat van het gebruikte medicijn te beschrijven of hebben een onvoldoende beheersing van de lokale talen.

Variabelen Het onderzoek zal demografische variabelen, medische voorgeschiedenis en klinische variabelen omvatten die verband houden met de behandelde migraineaanvallen. Demografische variabelen omvatten geslacht, geboortedatum, lengte en gewicht. Klinische basisvariabelen omvatten het type migraine, het aantal hoofdpijn- en migrainedagen per maand gemiddeld in de voorafgaande drie maanden, de aanwezigheid van aura, het eerdere of huidige gebruik van preventieve medicijnen en de aanwezigheid van comorbiditeiten. De bestudeerde comorbiditeiten omvatten arteriële hypertensie, diabetes, hyperlipidemie, roken of vroegere rookgewoonte, alcoholmisbruik; elke aandoening, inclusief cardiovasculaire, long-, neurologische, neurochirurgische, gastro-intestinale, lever-, nier-, otologische, endocrinologische, dermatologische, hematologische, allergie-, immunologische, oncologische of psychiatrische systemen, inclusief depressie, angst, slapeloosheid of andere.

De informatie die zal worden verzameld met betrekking tot de hoofdpijnepisode omvat onder meer de aanwezigheid van aura voorafgaand aan de aanval, het tijdstip waarop de hoofdpijn begon en het moment waarop het medicijn werd gebruikt, de lokalisatie en kwaliteit van de pijn, de intensiteit van de hoofdpijn en de aanwezigheid van geassocieerde symptomen, waaronder fotofobie, fonofobie, osmofobie, verergering door routinematige fysieke activiteit, misselijkheid, braken, craniale autonome symptomen, wazig zien of andere symptomen. Patiënten zullen het meest hinderlijke symptoom selecteren. Het gebruikte medicijn, inclusief de dosis en het tijdstip, wordt beoordeeld.

De klinische variabelen met betrekking tot effectiviteit en verdraagbaarheid zullen 2, 8 en 24 uur na inname van het geneesmiddel worden beoordeeld. Effectiviteitsvariabelen omvatten de hoofdpijnintensiteit en de aanwezigheid van bijbehorende symptomen, waarbij gebruik wordt gemaakt van dezelfde lijst, bij de basislijn en gedurende de drie tijdstippen. Het vermogen om op dezelfde tijdstippen te functioneren zal worden geëvalueerd. De verdraagbaarheid zal worden gevraagd door middel van een open vraag met eerst een antwoord in vrije tekst, en daarna zal een lijst met mogelijke bijwerkingen worden verstrekt, waaronder huiduitslag, vermoeidheid, gastro-intestinale stoornissen, obstipatie, slaperigheid, misselijkheid, duizeligheid, duizeligheid, onvastheid, seksuele disfunctie, ongemak op de borst, zwakte, verminderde fysieke capaciteit, paresthesie, tintelingen, hartkloppingen, bradycardie, tachycardie, wazig zien en andere. Als patiënten een van de genoemde bijwerkingen melden, verschijnt er een vraag of het symptoom is begonnen na de inname van het medicijn of dat het aanwezig was vóór het gebruik van het medicijn. De totale duur van de hoofdpijn, de tijd die verloren gaat door een aanval en de Global Impression of Change worden na 24 uur geëvalueerd.

Gegevensbronnen / metingen Patiënten vullen de onderzoeksinformatie in op hun smartphones, tablets of computers, met behulp van een QR-code of een link die hen doorverwijst naar de onderzoeksvragenlijsten. In het onderzoek zal RedCap worden gebruikt. De vragenlijsten worden vertaald in de lokale talen.

Bias De criteria van de Newcastle-Ottawa-schaal en het risico op bias in niet-gerandomiseerde onderzoeken naar interventies (ROBINS-I) zijn herzien in de ontwerpfase van het onderzoek. Wat de patiëntenselectie betreft, zal de casusdefinitie gebaseerd zijn op de ICHD-3-criteria, zullen de gevallen representatief zijn voor de gehele migrainepopulatie en zullen ze fungeren als hun eigen controles, aangezien het onderzoek de situatie vóór en na de medicijninname zal vergelijken.

De uitkomsten zullen worden beoordeeld met een recordkoppeling via RedCap, en een onafhankelijke statisticus zal ze beoordelen, blind voor de records van de deelnemer. De follow-up zal lang genoeg duren om de resultaten te laten optreden, gedurende 24 uur.

Het studiecohort wordt adequaat opgevolgd, met een volledige opvolging. In het geval dat patiënten uitvallen voor follow-up, zullen hun kenmerken worden beschreven en zullen de redenen voor het uitvallen van patiënten worden gegeven.

Geen van de uitgangsvariabelen zal de ontvangen interventie voorspellen.

Studieomvang Er is geen schatting van de steekproefomvang, omdat we ernaar streven zoveel mogelijk patiënten in te schrijven. Het doel is om de steekproefomvang uit de RCTS, die tussen de 200 en 1500 patiënten varieerde, te overtreffen