Efficacia e tollerabilità nel mondo reale dei triptani-ditani-gepanti, TRI-DI-GEP: uno studio di coorte multicentrico prospettico internazionale (TRIDIGEP)

Introduzione L'emicrania è la terza malattia più diffusa e la principale causa di anni vissuti con disabilità negli anni più produttivi della vita. La disabilità associata all’emicrania può essere alleviata mediante un trattamento acuto e preventivo. Il panorama dell’emicrania è cambiato negli ultimi anni, con l’approvazione di nuovi trattamenti acuti, tra cui gli antagonisti peptidici orali correlati al gene della calcitonina, i gepanti (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) e gli antagonisti 5-HT-1F, i Ditans (Lasmiditan). Questi si sono uniti ai triptani come farmaci acuti "specifici per l'emicrania".

L'efficacia riportata di questi farmaci, valutata in base alla libertà dal dolore a 2 ore, è compresa tra il 25-40% nel caso dei triptani, il 32-39% nel caso del Lasmiditan e il 19-35% nel caso dei gepanti. Il tendine d'Achille di alcuni farmaci è la tollerabilità, che può diminuire l'aderenza dei pazienti. Negli studi randomizzati e controllati (RCT), la percentuale di pazienti che hanno riportato eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE) era compresa tra il 2-25% nel caso dei triptani, il 25-40% dopo Lasmiditan e il 13-17% dopo Rimegepant. Inoltre, gli effetti avversi erano specifici del farmaco, anche se (ma) fortunatamente hanno comportato l’interruzione del trattamento solo in pochissimi casi. Tuttavia, a causa di criteri di ammissibilità restrittivi, la popolazione rappresentata nel RCT può differire dalla popolazione generale affetta da emicrania.

Obiettivi Questo studio mira a descrivere 1) l'efficacia dei trattamenti acuti degli attacchi di emicrania nella pratica clinica di routine, 2) la tollerabilità dei farmaci e 3) esplorare la potenziale risposta e i predittori di tollerabilità. Verranno utilizzati gli endpoint raccomandati dalla International Headache Society, tra cui: 1) Libertà dal dolore; 2) Assenza del sintomo più fastidioso; 3) Libertà dal dolore prolungato; 4) Totale libertà dall'emicrania; 5) Sollievo dal mal di testa; 6) Durata degli attacchi; 7) Tempo perso a causa di un attacco; 8) Necessità di farmaci di salvataggio. Gli endpoint dello studio saranno valutati a 2, 8 e 24 ore dopo l'uso acuto del farmaco.

Questo studio faciliterà la raccolta di dati da attacchi multipli e da molti pazienti. La quantità di dati raccolti consentirà la valutazione di ulteriori risultati e domande di ricerca, utilizzando approcci Big Data e Machine Learning. Queste domande includeranno, tra le altre, se 1) l'uso tempestivo del farmaco è associato ad una maggiore probabilità di risposta; 2) il farmaco fornisce una risposta coerente nell'ambito di diversi attacchi trattati nei pazienti; 3) ci sono predittori di risposta o di mancata risposta; 4) la tollerabilità del farmaco è associata a fattori individuali o legati all'attacco.

Ipotesi Le ipotesi dello studio sono che l'efficacia e la tollerabilità dei trattamenti acuti dell'emicrania potrebbero differire dall'efficacia osservata negli studi clinici randomizzati. La risposta e la tollerabilità potrebbero essere correlate a fattori individuali o alle caratteristiche dell'attacco stesso.

Disegno dello studio Lo studio TRIDIGEP sarà uno studio prospettico di coorte, in aperto, con attacchi multipli. L'efficacia e la tollerabilità dei farmaci saranno descritte in modo prospettico dai pazienti nel corso di attacchi multipli.

Impostazione dello studio Lo studio si svolgerà in più centri per il mal di testa e cliniche ambulatoriali per il mal di testa del mondo, compresi i paesi ad alto reddito e a basso e medio reddito. Tutti i pazienti consecutivi valutati nei centri partecipanti verranno presi in considerazione per la partecipazione allo studio. I pazienti verranno informati sullo studio e invitati a partecipare e, se accettano, verrà verificata l'idoneità. I pazienti idonei verranno formati all'uso degli strumenti di raccolta dati. Verrà chiesto loro di registrare le variabili dello studio ogni volta che utilizzano i prodotti farmaceutici indagati, per almeno un attacco, ma idealmente per ogni attacco in cui utilizzano il farmaco, idealmente per almeno cinque attacchi diversi.

I dati verranno raccolti dai pazienti stessi, con uno strumento di raccolta dati validato all'interno di un questionario RedCap. Ai pazienti verranno forniti codici QR per accedere a tre diversi questionari: il primo includerà la firma del modulo di consenso informato e le variabili demografiche e cliniche di base; la seconda riguarderà le caratteristiche cliniche dell'attacco acuto di emicrania prima dell'assunzione del trattamento e l'efficacia a 2 ore del farmaco impiegato; e il terzo conterrà le stesse informazioni in termini di efficacia e tollerabilità del farmaco in fase acuta ma 8 e 24 ore dopo il suo utilizzo. Questa metodologia rifletterà il modo in cui i diversi farmaci vengono realmente utilizzati, in modo da analizzare anche i fattori che potrebbero essere associati a una risposta migliore o peggiore. Pertanto, lo studio produrrà dati reali da molti di essi e i benefici dello studio si moltiplicheranno, poiché i dati di diversi farmaci verranno raccolti in modo standardizzato, consentendo analisi comparative.

Criteri di ammissibilità I pazienti saranno inclusi se 1) soddisfano i criteri per l'emicrania, secondo la Classificazione internazionale dei disturbi della cefalea, 3a versione; 2) sono trattati con triptani, Lasmiditan o Gepants come terapie acute secondo i criteri del medico responsabile secondo i criteri della pratica clinica di routine; 3) possedere uno smartphone, un tablet o un computer con connessione internet; 4) accettare di partecipare e firmare il modulo di consenso informato. I pazienti saranno esclusi se 1) hanno un uso concomitante di oppioidi, barbiturici o derivati ​​dell'ergot; 2) presentano gravi disturbi cognitivi o psichiatrici; 3) non sono in grado di descrivere l'effetto del farmaco impiegato o hanno una conoscenza insufficiente delle lingue locali.

Variabili Lo studio includerà variabili demografiche, storia medica precedente e variabili cliniche correlate agli attacchi di emicrania trattati. Le variabili demografiche includeranno sesso, data di nascita, altezza e peso. Le variabili cliniche di base includeranno il tipo di emicrania, il numero di giorni di mal di testa ed emicrania al mese, in media, nei tre mesi precedenti, la presenza di aura, l'uso precedente o attuale di farmaci preventivi e la presenza di comorbidità. Le comorbidità studiate includeranno ipertensione arteriosa, diabete, iperlipidemia, fumo o precedente abitudine al fumo, abuso di alcol; qualsiasi disturbo, compresi quelli cardiovascolari, polmonari, neurologici, neurochirurgici, gastrointestinali, epatici, renali, otologici, endocrinologici, dermatologici, ematologici, allergici, immunologici, oncologici o psichiatrici, inclusi depressione, ansia, insonnia o altri.

Le informazioni che verranno raccolte relative all'episodio di cefalea comprenderanno la presenza dell'aura prima dell'attacco, l'ora in cui è iniziata la cefalea e il momento in cui è stato utilizzato il farmaco, localizzazione e qualità del dolore, intensità della cefalea e presenza di sintomi associati, tra cui fotofobia, fonofobia, osmofobia, peggioramento dovuto all'attività fisica di routine, nausea, vomito, sintomi autonomici cranici, visione offuscata o altri sintomi. I pazienti selezioneranno il sintomo più fastidioso. Verrà valutato il farmaco impiegato, compresa la dose e la tempistica.

Le variabili cliniche relative all'efficacia e alla tollerabilità verranno valutate 2, 8 e 24 ore dopo l'assunzione del farmaco. Le variabili di efficacia includeranno l'intensità del mal di testa e la presenza di sintomi associati, utilizzando lo stesso elenco, al basale e nei tre punti temporali. Verrà valutata la capacità di funzionamento negli stessi punti temporali. Verrà chiesta prima la tollerabilità tramite una domanda aperta con una risposta a testo libero e, successivamente, verrà fornito un elenco di possibili eventi avversi, tra cui rash cutaneo, stanchezza, disturbi gastrointestinali, costipazione, sonnolenza, nausea, capogiri, vertigini, instabilità, disturbi sessuali. disfunzione, fastidio al torace, debolezza, ridotta capacità fisica, parestesia, formicolio, palpitazioni, bradicardia, tachicardia, visione offuscata e altri. Se i pazienti segnalano uno qualsiasi degli eventi avversi elencati, verrà visualizzata la domanda se il sintomo è iniziato dopo l'assunzione del farmaco o se era presente prima dell'uso del farmaco. Verranno valutate la durata totale del mal di testa, il tempo perso a causa di un attacco e l'impressione globale di cambiamento a 24 ore.

Fonti di dati / misurazioni I pazienti completeranno le informazioni sullo studio nei loro smartphone, tablet o computer, utilizzando un codice QR o un collegamento che li reindirizzerà ai questionari dello studio. Nello studio verrà utilizzato RedCap. I questionari saranno tradotti nelle lingue locali.

Bias La scala Newcastle-Ottawa e i criteri ROBINS-I relativi al rischio di bias negli studi di intervento non randomizzati sono stati rivisti nella fase di progettazione dello studio. Per quanto riguarda la selezione dei pazienti, la definizione dei casi sarà basata sui criteri ICHD-3, i casi saranno rappresentativi dell'intera popolazione emicranica e fungeranno da controlli propri, poiché lo studio confronterà la situazione prima e dopo l'assunzione del farmaco.

I risultati verranno valutati con un record linkage tramite RedCap e uno statistico indipendente li valuterà, ignorando i record del partecipante. Il follow-up sarà sufficientemente lungo affinché i risultati si verifichino, per 24 ore.

La coorte di studio sarà adeguatamente seguita, con un follow-up completo. Nel caso in cui i pazienti vengano persi al follow-up, verranno descritte le loro caratteristiche e verranno fornite le ragioni della perdita dei pazienti.

Nessuna delle variabili di base predirà l'intervento ricevuto.

Dimensione dello studio Non esiste una stima della dimensione del campione, poiché miriamo ad arruolare il maggior numero di pazienti possibile. L'obiettivo è quello di superare le dimensioni del campione dell'RCTS, che variava tra 200 e 1500 pazienti