Triptans-Ditans-Gepantsin tehokkuus ja siedettävyys, TRI-DI-GEP: kansainvälinen tuleva monikeskinen kohorttitutkimus (TRIDIGEP)

Johdanto Migreeni on kolmanneksi yleisin sairaus ja suurin syy vammaisten vuosien tuottavimpiin vuosiin. Migreeniin liittyvää vammaisuutta voidaan lievittää akuutilla ja ennaltaehkäisevällä hoidolla. Migreenimaisema on muuttunut viime vuoden aikana uusien akuuttihoitojen hyväksymisen myötä, mukaan lukien suun kautta otettavat kalsitoniinigeeniin liittyvät peptidiantagonistit, gepantit (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) ja 5-HT-1F-antagonistit, Ditans (Lasmiditan). Nämä ovat liittyneet Triptaaneihin akuuteina "migreenispesifisinä" lääkkeinä.

Näiden lääkkeiden raportoitu tehokkuus, arvioituna 2 tunnin kivunvapauden perusteella, on välillä 25-40 % triptaanien tapauksessa, 32-39 % Lasmiditanin tapauksessa ja 19-35 % gepantien tapauksessa. Joidenkin lääkkeiden akillesjänne on siedettävyys, mikä voi heikentää potilaiden hoitoon sitoutumista. Satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (RCT) potilaiden osuus, jotka ilmoittivat hoitoon liittyvistä haittavaikutuksista (TEAE) oli 2-25 % triptaanien kohdalla, 25-40 % Lasmiditanin jälkeen ja 13-17 % Rimegepant-hoidon jälkeen. Lisäksi haittavaikutukset olivat lääkekohtaisia, vaikka (mutta) johtivat onneksi hoidon keskeyttämiseen vain harvoissa tapauksissa. Rajoittavien kelpoisuuskriteerien vuoksi RCT:ssä edustettuna oleva väestö voi kuitenkin poiketa yleisestä migreenipopulaatiosta.

Tavoitteet Tämän tutkimuksen tavoitteena on kuvata 1) migreenikohtausten akuuttien hoitojen tehokkuutta rutiininomaisessa kliinisessä käytännössä, 2) lääkkeiden siedettävyyttä ja 3) tutkia mahdollisia vaste- ja siedettävyyden ennustajia. Kansainvälisen päänsärkyyhdistyksen suosittelemia päätepisteitä käytetään, mukaan lukien: 1) Kivun vapaus; 2) häiritsevimmän oireen puuttuminen; 3) Jatkuva kivunvapaus; 4) täydellinen vapaus migreenistä; 5) päänsäryn lievitys; 6) hyökkäysten kesto; 7) Hyökkäyksen vuoksi menetetty aika; 8) Pelastuslääkityksen tarve. Tutkimuksen päätepisteet arvioidaan 2, 8 ja 24 tunnin kuluttua akuutista huumeiden käytöstä.

Tämä tutkimus helpottaa tietojen keräämistä useista hyökkäyksistä ja monista potilaista. Kerätyn datan määrä mahdollistaa lisätulosten ja tutkimuskysymysten arvioinnin käyttämällä Big Datan ja koneoppimisen lähestymistapoja. Näihin kysymyksiin kuuluu mm. 1) liittyykö lääkkeen nopeaan käyttöön lisääntynyt vastaustodennäköisyys; 2) lääke antaa johdonmukaisen vasteen useiden hoidettujen potilaiden kohtausten aikana; 3) vastausta tai ei-vastausta ennustavia tekijöitä on olemassa; 4) lääkkeen siedettävyys liittyy yksilöllisiin tai hyökkäykseen liittyviin tekijöihin.

Hypoteesit Tutkimushypoteesit ovat, että migreenin akuuttien hoitojen tehokkuus ja siedettävyys voivat poiketa satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa havaitusta tehokkuudesta. Reaktio ja siedettävyys voivat liittyä yksittäisiin tekijöihin tai itse hyökkäyksen ominaisuuksiin.

Tutkimuksen suunnittelu TRIDIGEP-tutkimus on avoin, usean hyökkäyksen prospektiivinen kohorttitutkimus. Potilaat kuvaavat lääkkeiden tehokkuutta ja siedettävyyttä useiden kohtausten aikana.

Tutkimuksen asettaminen Tutkimus toteutetaan useissa päänsärkykeskuksissa ja päänsärkypoliklinikoissa eri puolilta maailmaa, mukaan lukien korkean tulotason ja matalan ja keskitulotason maat. Kaikki osallistuvissa paikoissa arvioidut peräkkäiset potilaat otetaan huomioon tutkimukseen osallistuvana. Potilaita informoidaan tutkimuksesta ja heidät kutsutaan osallistumaan, jos he hyväksyvät, heidän kelpoisuusseulotaan. Tukikelpoiset potilaat koulutetaan tiedonkeruuvälineiden käyttöön. Heitä pyydetään kirjaamaan tutkimusmuuttujat aina, kun he käyttävät tutkittuja huumevalmisteita, vähintään yhteen hyökkäykseen, mutta mieluiten jokaiseen huumeita käyttäessään, mieluiten vähintään viiteen eri hyökkäykseen.

Potilaat itse keräävät tiedot validoidulla tiedonkeruuvälineellä RedCap-kyselylomakkeessa. Potilaille annetaan QR-koodit, joilla he pääsevät käsiksi kolmeen eri kyselyyn: ensimmäinen sisältää tietoisen suostumuksen allekirjoituksen sekä demografiset ja kliiniset muuttujat; toinen koskee akuutin migreenikohtauksen kliinisiä ominaisuuksia ennen hoidon aloittamista ja käytetyn lääkkeen 2 tunnin tehoa; ja kolmas sisältää samat tiedot akuutin lääkkeen tehokkuudesta ja siedettävyydestä, mutta 8 ja 24 tuntia käytön jälkeen. Tämä metodologia heijastaa sitä, miten eri lääkkeitä todella käytetään, joten analysoidaan myös tekijöitä, jotka saattavat liittyä parempaan tai huonompaan vasteeseen. Siten tutkimus tuottaa monista niistä tosielämän dataa ja tutkimuksen hyödyt moninkertaistuvat, sillä useista lääkkeistä kerätään tietoja standardoidulla tavalla, mikä mahdollistaa vertailevien analyysien tekemisen.

Kelpoisuusehdot Potilaat otetaan mukaan, jos he 1) täyttävät migreenin kriteerit kansainvälisen päänsärkyhäiriöiden luokituksen 3. version mukaan; 2) hoidetaan triptaaneilla, Lasmiditanilla tai Gepantsilla akuutteina hoitoina vastuullisen lääkärin kriteerien mukaisesti rutiininomaisten kliinisen käytännön kriteerien mukaisesti; 3) sinulla on älypuhelin, tabletti tai tietokone, jossa on Internet-yhteys; 4) hyväksyy osallistumisen ja allekirjoittaa tietoisen suostumuslomakkeen. Potilaat suljetaan pois, jos he 1) käyttävät samanaikaisesti opioideja, barbituraatteja tai torajyväjohdannaisia; 2) sinulla on vakavia kognitiivisia tai psykiatrisia häiriöitä; 3) ei osaa kuvailla käytetyn lääkkeen tulosta tai heillä on riittämätön paikallisten kielten taito.

Muuttujat Tutkimus sisältää demografisia muuttujia, aiempaa sairaushistoriaa ja kliinisiä muuttujia, jotka liittyvät hoidettuihin migreenikohtauksiin. Demografisia muuttujia ovat sukupuoli, syntymäaika, pituus ja paino. Kliiniset lähtötilanteen muuttujat sisältävät migreenin tyypin, päänsäryn ja migreenipäivien lukumäärän kuukaudessa keskimäärin viimeisten kolmen kuukauden aikana, auran olemassaolo, ennaltaehkäisevien lääkkeiden aikaisempi tai nykyinen käyttö ja liitännäissairauksien esiintyminen. Tutkittavia liitännäissairauksia ovat verenpainetauti, diabetes, hyperlipidemia, tupakointi tai entinen tupakointitapa, alkoholin väärinkäyttö; mikä tahansa häiriö, mukaan lukien sydän- ja verisuoni-, keuhko-, neurologiset, neurokirurgiset, maha-suolikanavan, maksan, munuaisten, korvan, endokrinologiset, dermatologiset, hematologiset, allergiat, immunologiset, onkologiset tai psykiatriset järjestelmät, mukaan lukien masennus, ahdistuneisuus, unettomuus tai muut.

Päänsärkyjaksosta kerättävät tiedot sisältävät auran esiintymisen ennen kohtausta, päänsäryn alkamisajankohdan ja lääkkeen käyttöhetken, kivun sijainnin ja laadun, päänsäryn voimakkuuden sekä siihen liittyvien oireiden esiintyminen, mukaan lukien valonarkuus, fonofobia, osmofobia, tavanomaisen fyysisen toiminnan paheneminen, pahoinvointi, oksentelu, kallon autonomiset oireet, näön hämärtyminen tai muut oireet. Potilaat valitsevat eniten häiritsevän oireen. Käytetty lääke, mukaan lukien annos ja ajoitus, arvioidaan.

Tehokkuutta ja siedettävyyttä koskevat kliiniset muuttujat arvioidaan 2, 8 ja 24 tuntia lääkkeen ottamisen jälkeen. Tehokkuusmuuttujat sisältävät päänsäryn voimakkuuden ja siihen liittyvien oireiden esiintymisen samaa luetteloa käyttäen lähtötasolla ja kolmen ajankohdan aikana. Arvioidaan kykyä toimia samoissa pisteissä. Siedevyys kysytään avoimella kysymyksellä, johon vastataan ensin vapaalla tekstillä, ja sen jälkeen annetaan luettelo mahdollisista haittavaikutuksista, mukaan lukien ihottuma, väsymys, maha-suolikanavan häiriöt, ummetus, uneliaisuus, pahoinvointi, huimaus, huimaus, epävakaus, seksuaalisuus toimintahäiriöt, epämukavuus rinnassa, heikkous, alentunut fyysinen toimintakyky, parestesia, pistely, sydämentykytys, bradykardia, takykardia, näön hämärtyminen ja muut. Jos potilaat ilmoittavat jostain luetelluista AES:istä, esiin tulee kysymys siitä, alkoiko oireet lääkkeen ottamisen jälkeen vai oliko se jo ennen lääkkeen käyttöä. Päänsäryn kokonaiskesto, hyökkäyksen vuoksi menetetty aika ja globaali muutosvaikutelma arvioidaan 24 tunnin kohdalla.

Tietolähteet/mittaukset Potilaat täydentävät tutkimustiedot älypuhelimellaan, tabletilla tai tietokoneella QR-koodin tai linkin avulla, joka ohjaa tutkimuksen kyselylomakkeisiin. Tutkimuksessa käytetään RedCapia. Kyselylomakkeet käännetään paikallisille kielille.

Bias Newcastle-Ottawan asteikko ja ROBINS-I-kriteerit on tarkistettu tutkimuksen suunnitteluvaiheessa. Potilasvalinnassa tapausmäärittely perustuu ICHD-3-kriteeriin, tapaukset edustavat koko migreenipopulaatiota ja toimivat omana kontrollinaan, koska tutkimuksessa verrataan tilannetta ennen lääkkeen ottamista ja sen jälkeen.

Tulokset arvioidaan tietueyhteydellä RedCapin kautta, ja riippumaton tilastotieteilijä arvioi ne sokeana osallistujan tietueista. Seuranta on riittävän pitkä, jotta tulokset näkyvät, 24 tuntia.

Tutkimuskohorttia seurataan asianmukaisesti täydellisellä seurannalla. Jos potilaat menetetään seurantaan, heidän ominaisuudet kuvataan ja potilaan menettämisen syyt esitetään.

Mikään perusmuuttujista ei ennusta vastaanotettua interventiota.

Tutkimuksen koko Otoskokoa ei arvioida, koska pyrimme ottamaan mukaan mahdollisimman monta potilasta. Tavoitteena on ylittää RCTS:n otoskoot, jotka vaihtelivat välillä 200-1500 potilasta