Účinnost a snášenlivost Triptans-Ditans-Gepants v reálném světě, TRI-DI-GEP: mezinárodní prospektivní multicentrická kohortová studie (TRIDIGEP)

Úvod Migréna je třetí nejrozšířenější nemocí a hlavní příčinou let prožitých se zdravotním postižením v nejproduktivnějších letech života. Postižení spojené s migrénou lze zmírnit akutní a preventivní léčbou. Krajina migrény se v posledním roce změnila schválením nových akutních léčebných postupů, včetně perorálních antagonistů peptidů souvisejících s genem kalcitoninu, gepantů (Rimegepant, Ubrogepant, Zavegepant) a antagonistů 5-HT-1F, Ditans (Lasmiditan). Ty se připojily k Triptans jako akutní léky "specifické pro migrénu".

Udávaná účinnost těchto léků, hodnocená 2hodinovou bezbolestností, se pohybuje mezi 25-40 % v případě triptanů, 32-39 % v případě Lasmiditanu a 19-35 % v případě gepantů. Achillova šlacha některých léků je snášenlivá, což může snížit adherenci pacientů. V randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) byl podíl pacientů, kteří hlásili nežádoucí účinky související s léčbou (TEAE) mezi 2-25 % v případě triptanů, 25-40 % po Lasmiditanu a 13-17 % po Rimegepantu. Nežádoucí účinky byly navíc specifické pro lék, i když (ale) naštěstí vedly k přerušení léčby pouze ve velmi málo případech. Kvůli restriktivním kritériím způsobilosti se však populace zastoupená v RCT může lišit od obecné populace s migrénou.

Cíle Tato studie si klade za cíl popsat 1) účinnost akutní léčby záchvatů migrény v běžné klinické praxi, 2) snášenlivost léků a 3) prozkoumat potenciální prediktory odezvy a snášenlivosti. Budou použity koncové body doporučené International Headache Society, včetně: 1) Bezbolestnosti; 2) nepřítomnost nejvíce obtěžujícího symptomu; 3) Trvalá svoboda bolesti; 4) Úplné osvobození od migrény; 5) Úleva od bolesti hlavy; 6) Doba trvání útoků; 7) Čas ztracený v důsledku útoku; 8) Potřeba záchranné medikace. Koncové body studie budou hodnoceny 2, 8 a 24 hodin po akutním užití drogy.

Tato studie usnadní sběr dat z mnoha útoků a mnoha pacientů. Množství shromážděných dat umožní vyhodnocení dalších výsledků a výzkumných otázek pomocí Big Data a přístupů Machine Learning. Tyto otázky budou mimo jiné zahrnovat, zda 1) rychlé užití drogy je spojeno se zvýšenou pravděpodobností odpovědi; 2) lék poskytuje konzistentní odpověď během několika léčených záchvatů u pacientů; 3) existují nějaké prediktory odezvy nebo žádné odezvy; 4) snášenlivost léku je spojena s individuálními faktory nebo faktory souvisejícími s útokem.

Hypotézy Hypotézy studie jsou, že účinnost a snášenlivost akutní léčby migrény by se mohla lišit od účinnosti pozorované v randomizovaných klinických studiích. Reakce a snášenlivost mohou souviset s jednotlivými faktory nebo charakteristikami samotného útoku.

Uspořádání studie Studie TRIDIGEP bude otevřená, prospektivní kohortová studie s více útoky. Účinnost a snášenlivost léků budou prospektivně popsány pacienty při více záchvatech.

Prostředí studie Studie bude probíhat v mnoha centrech pro bolesti hlavy a ambulancích na bolesti hlavy z celého světa, včetně zemí s vysokými a nízkými a středními příjmy. Všichni po sobě jdoucí pacienti hodnocení na zúčastněných místech budou zvažováni pro účast ve studii. Pacienti budou o studii informováni a pozváni k účasti, pokud ji přijmou, bude u nich proveden screening na způsobilost. Způsobilí pacienti budou proškoleni v používání nástrojů sběru dat. Budou požádáni, aby zaznamenali proměnné studie vždy, když použijí zkoumané drogové produkty, alespoň pro jeden útok, ale ideálně pro každý útok, kdy drogu užijí, ideálně pro alespoň pět různých útoků.

Data budou shromažďovat sami pacienti pomocí ověřeného nástroje sběru dat v rámci dotazníku RedCap. QR kódy budou poskytnuty pacientům, aby měli přístup ke třem různým dotazníkům: první bude obsahovat podpis formuláře informovaného souhlasu a základní demografické a klinické proměnné; druhý bude pro klinické charakteristiky akutního záchvatu migrény před zahájením léčby a 2hodinovou účinnost použitého léku; a třetí bude obsahovat stejné informace o účinnosti a snášenlivosti akutního léku, ale 8 a 24 hodin po jeho použití. Tato metodika bude odrážet, jak se různé drogy skutečně užívají, takže budou analyzovány i faktory, které mohou být spojeny s lepší nebo horší odpovědí. Studie tedy bude produkovat reálná data z mnoha z nich a přínosy studie se znásobí, protože data z několika léků budou shromažďována standardizovaným způsobem, což umožní srovnávací analýzy.

Kritéria způsobilosti Pacienti budou zařazeni, pokud 1) splňují kritéria pro migrénu podle Mezinárodní klasifikace poruch hlavy, 3. verze; 2) jsou léčeni triptany, Lasmiditanem nebo Gepants jako akutní terapie podle kritérií jejich odpovědného lékaře podle kritérií běžné klinické praxe; 3) mít chytrý telefon, tablet nebo počítač s připojením k internetu; 4) přijmout účast a podepsat formulář informovaného souhlasu. Pacienti budou vyloučeni, pokud 1) současně užívají opioidy, barbituráty nebo námelové deriváty; 2) mají závažné kognitivní nebo psychiatrické poruchy; 3) neumí popsat výsledek užité drogy nebo neovládají dostatečně místní jazyky.

Proměnné Studie bude zahrnovat demografické proměnné, předchozí anamnézu a klinické proměnné související s léčenými záchvaty migrény. Demografické proměnné budou zahrnovat pohlaví, datum narození, výšku a váhu. Klinické výchozí proměnné budou zahrnovat typ migrény, počet dní bolesti hlavy a migrény za měsíc v průměru v předchozích třech měsících, přítomnost aury, předchozí nebo současné užívání preventivních léků a přítomnost komorbidit. Studované komorbidity budou zahrnovat arteriální hypertenzi, diabetes, hyperlipidémii, kouření nebo dřívější kuřácký návyk, zneužívání alkoholu; jakékoli poruchy, včetně kardiovaskulárních, plicních, neurologických, neurochirurgických, gastrointestinálních, jaterních, ledvinových, otologických, endokrinologických, dermatologických, hematologických, alergických, imunologických, onkologických nebo psychiatrických systémů, včetně deprese, úzkosti, nespavosti nebo jiných.

Informace, které budou shromažďovány v souvislosti s epizodou bolesti hlavy, budou zahrnovat přítomnost aury před záchvatem, čas, kdy bolest hlavy začala, a okamžik, kdy byl lék použit, lokalizaci a kvalitu bolesti, intenzitu bolesti hlavy a přítomnost přidružených symptomů, včetně fotofobie, fonofobie, osmofobie, zhoršení běžnou fyzickou aktivitou, nauzea, zvracení, lebeční autonomní symptomy, rozmazané vidění nebo jiné symptomy. Pacienti si vyberou nejvíce obtěžující symptom. Bude posouzeno použité léčivo, včetně dávky a načasování.

Klinické proměnné týkající se účinnosti a snášenlivosti budou hodnoceny 2, 8 a 24 hodin po podání léku. Proměnné účinnosti budou zahrnovat intenzitu bolesti hlavy a přítomnost souvisejících symptomů, za použití stejného seznamu, na začátku a ve třech časových bodech. Bude hodnocena schopnost fungování ve stejných časových bodech. Snášenlivost bude položena nejprve otevřenou otázkou s odpovědí s libovolným textem a poté bude poskytnut seznam možných nežádoucích účinků, včetně kožní vyrážky, únavy, gastrointestinálních poruch, zácpy, ospalosti, nevolnosti, závratě, vertigo, nestability, sexuálního dysfunkce, dyskomfort na hrudi, slabost, snížená fyzická kapacita, parestézie, mravenčení, bušení srdce, bradykardie, tachykardie, rozmazané vidění a další. Pokud pacienti uvádějí některý z uvedených Aes, objeví se otázka, zda symptom začal po užití léku nebo byl přítomen před užitím léku. Celková doba trvání bolesti hlavy, čas ztracený v důsledku záchvatu a celkový dojem změny budou vyhodnoceny za 24 hodin.

Zdroje dat / měření Pacienti doplní studijní informace ve svých chytrých telefonech, tabletech nebo počítačích pomocí QR kódu nebo odkazu, který je přesměruje na studijní dotazníky. Ve studii bude použit RedCap. Dotazníky budou přeloženy do místních jazyků.

Zkreslení Ve fázi návrhu studie byla revidována Newcastle-Ottawská škála a kritéria rizika zkreslení v nerandomizovaných studiích intervencí (ROBINS-I). Pokud jde o výběr pacientů, definice případu bude založena na kritériích ICHD-3, případy budou reprezentativní pro celou populaci migrény a budou fungovat jako jejich vlastní kontroly, protože studie bude porovnávat situaci před a po užití léku.

Výsledky budou posouzeny pomocí záznamového propojení prostřednictvím RedCap a nezávislý statistik je posoudí, slepý k záznamům účastníka. Sledování bude dostatečně dlouhé, aby se výsledky dostavily, po dobu 24 hodin.

Studijní kohorta bude adekvátně sledována s kompletním sledováním. V případě ztráty pacientů ve sledování bude popsána jejich charakteristika a uvedeny důvody ztráty pacientů.

Žádná ze základních proměnných nebude předpovídat přijatou intervenci.

Velikost studie Neexistuje žádný odhad velikosti vzorku, protože se snažíme zapsat co nejvíce pacientů. Cílem je překonat velikost vzorku z RCTS, která se pohybovala mezi 200-1500 pacienty