加圧胸腔内温熱エアロゾルシスプラチン投与による胸膜癌の治療 (PITHAC)

有害事象: PITHAC によって投与されたシスプラチンの安全性の評価は、研究の両方の部分の主要評価項目です。シスプラチンの投与は D0 に行われます。 手術後の回復強化プログラムに従った術後疼痛管理。

呼吸困難スコアはスクリーニング時に採点され、D10 まで毎日採点され、D30 で CR-10 スケールを使用して最後にもう一度チェックされます。

胸部X線検査は、スクリーニング時、D0、介入後24時間、D10およびD30に実施されます。

重篤および非重篤な有害事象（AE）のモニタリングは、手術から研究全体を通じて実施されます。

シスプラチン薬物動態PKのための血液サンプルは、介入前D0、介入後12時間、介入後24時間および48時間に実施されます。

免疫プロファイリングのためのトランスレーショナル血液検査は、介入前の D0、D10、および D30 に実行されます。 炎症性サイトカイン評価に関するトランスレーショナル血液検査は、介入前の D0、介入後 12 時間、24 時間、48 時間、および D10 および D30 に実行されます。 遊離シスプラチンPKのための組織生検および組織免疫浸潤のための胸膜生検は、治療投与の前後のD0に実行されます。

悪性胸水（MPE）の評価：免疫環境およびネオアンチゲンランドスケープは、PITHAC手順の前に、留置胸膜カテーテルを介して収集されます（D0、退院時およびD10）。

統計的方法:

パート A: 用量漸増と MTD の決定: サンプル サイズは、3+3 計画を使用して MTD を決定するように設定されます。 3 ～ 6 人の患者のコホートが、シスプラチンの各用量で順次募集されます。 患者総数はMTDのレベルに応じて12名、最大24名と予想される。 研究の目的に対して評価できない患者がいる場合は、追加の患者が登録されます。 評価できない患者は置き換えられますが、研究からは撤退しません。

一次分析: 用量制限毒性。 PITHAC とともに投与されるシスプラチンの最大耐用量 (MTD) を決定するための主要な研究結果は、用量制限毒性 (DLT) の発生です。 DLT を有する患者の数と割合が全体と用量ごとに示され、用量に対してプロットされます。 MTD がグラフィック表示されます。 二次分析: PITHAC とともに投与されたシスプラチンの安全性プロファイル: 安全性分析は、安全性集団に対して実行されます。 -治療により発生した AE 頻度は、全身器官クラスおよび優先用語 (MedDRA) ごとに、および用量ごとにまとめられます。 AE は、NCI-CTCAE 基準バージョン 5 に従った最大重症度グレードおよび治療との関係を含む、系統臓器クラスおよび優先用語によっても表にまとめられます。 AE および SAE による治療中止の発生率は、全体および用量別に要約されます。 - 治療前および治療後の安全性検査パラメータとバイタルサイン、および治療前からの対応する変化が記述統計として用量ごとに表示されます。 有効性分析は有効性母集団に対して実行されます。 呼吸困難はスクリーニングから D30 までスコアリングされます。 呼吸困難スコアは治療前と治療後に提示され、治療前から治療後までの変化は用量ごとの記述統計として提示されます。 胸膜注入指数は、治療前（D0）と治療後のD1、D10および30日目の胸部X線写真および胸膜癒着術または留置カテーテル留置を比較することによって決定されます。 指数は治療前と治療後に提示され、治療前から治療後までの変化が用量ごとの記述統計として提示されます。 探索的エンドポイント:探索的分析は組織免疫染色によって実行され、画像解析が実行されます。 軽度の温熱療法 PITHAC の開始時と終了時の腫瘍組織内のシスプラチン濃度は、腫瘍生検におけるシスプラチンの分布と浸透を視覚化できるレーザーアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法 (LA-ICP-MS) によって評価されます。 シスプラチン濃度と腫瘍組織への浸透および臨床反応との相関関係が調査される予定です。 腫瘍組織における免疫浸潤は免疫染色によって評価され、画像解析が実行されます。 フローサイトメトリー用の DURAClone パネルを使用して、D0、10、および 30 日の PITHAC 前後の末梢血中の免疫細胞の割合を調査します。

パート B: 拡張: サンプル サイズの決定: 拡張フェーズのサンプルは正式な仮説に基づいていません。 RD で PITHAC によって投与されるシスプラチンの安全性を評価し、有効性の初期評価を行うために、合計 15 人の患者が研究のこの探索的部分に登録されます。 治験終了の統計的基準：研究のこの部分には治験終了の統計的基準はありません。

一次分析: 用量制限毒性。 PITHAC とともに投与されるシスプラチンの最大耐用量 (MTD) を決定するための主要な研究結果は、用量制限毒性 (DLT) の発生です。 DLT を有する患者の数と割合が全体と用量ごとに示され、用量に対してプロットされます。 MTD がグラフィック表示されます。 二次分析: PITHAC とともに投与されたシスプラチンの安全性プロファイル: 安全性分析は、安全性集団に対して実行されます。 -治療により発生した AE 頻度は、全身器官クラスおよび優先用語 (MedDRA) ごとに、および用量ごとにまとめられます。 AE は、NCI-CTCAE 基準バージョン 5 に従った最大重症度グレードおよび治療との関係を含む、系統臓器クラスおよび優先用語によっても表にまとめられます。 AE および SAE による治療中止の発生率は、全体および用量別に要約されます。 - 治療前および治療後の安全性検査パラメータとバイタルサイン、および治療前からの対応する変化が記述統計として用量ごとに表示されます。 有効性分析は有効性母集団に対して実行されます。 呼吸困難はスクリーニングから D30 までスコアリングされます。 呼吸困難スコアは治療前と治療後に提示され、治療前から治療後までの変化は用量ごとの記述統計として提示されます。 胸膜注入指数は、治療前（D0）と治療後のD1、D10および30日目の胸部X線写真および胸膜癒着術または留置カテーテル留置を比較することによって決定されます。 指数は治療前と治療後に提示され、治療前から治療後までの変化が用量ごとの記述統計として提示されます。 探索的エンドポイント:探索的分析は組織免疫染色によって実行され、画像解析が実行されます。 軽度の温熱療法 PITHAC の開始時と終了時の腫瘍組織内のシスプラチン濃度は、腫瘍生検におけるシスプラチンの分布と浸透を視覚化できるレーザーアブレーション誘導結合プラズマ質量分析法 (LA-ICP-MS) によって評価されます。 シスプラチン濃度と腫瘍組織への浸透および臨床反応との相関関係が調査される予定です。 腫瘍組織における免疫浸潤は免疫染色によって評価され、画像解析が実行されます。 フローサイトメトリー用の DURAClone パネルを使用して、D0、10、および 30 日の PITHAC 前後の末梢血中の免疫細胞の割合を調査します。

品質保証と管理: 収集されたすべてのデータはコード化され、RedCap 検索ソフトウェアに記録されます。 eCRF のプロトコル仕様への適合性は、ICH GCP に従って、SI および/または有資格者によってチェックおよび検証されます。 症例報告フォーム (eCRF): 電子データ入力は、Web ベースのアプリケーション (REDCap) を介して実行されます。 セキュリティパスワードは、適切に訓練を受けた各調査員に提供されます。 データ収集用の eCRF は Redcap で開発されます。 REDCap データベースは、各患者に固有のコード番号を使用して取得されたデータを記録します。このコードは PITHAC-01、PITHAC-02 などで構成されます。 登録された参加者の識別情報を記録するために特定の被験者識別ログが編集され、個々の属性コードへのリンクが提供されます。 この文書 (Word ファイル) は別に保管され、パスワードで保護され、CHUV サーバー上の安全なディレクトリに保存されます。 プロジェクトの終了時に、被験者の識別ログは主任研究者によって保管されます。 データが完全で、信頼性が高く、正しく処理されることを保証するためのベスト プラクティスが採用され、高品質のデータが提供され、エラーや欠落データの数が最小限に抑えられ、分析用に正確なデータが最大限に収集されます。 RedCap® を通じて収集されたデータは、データ検証ルール (データ タイプ、最大/最小範囲、欠落データ チェック、その他の論理テストなど) と自動アラートの実装によって自動的にチェックされます。 ソース文書の仕様: 研究モニターは継続的なソースデータ検証を実行し、認可された施設担当者によって eCRF に入力された重要なプロトコル データ (つまり、ソース データ) が正確で完全であり、ソース文書から検証可能であることを確認します。 ソース文書 (紙または電子) は、患者データが初めて記録され文書化される文書です。 これらには、病院の記録、臨床およびオフィスのカルテ、検査記録、メモ、評価チェックリスト、薬局の調剤記録、自動機器からの記録データ、検証後に正確かつ完全であることが証明された転写のコピーが含まれますが、これらに限定されません。 - 臨床試験に関与する薬局、研究室、医療技術部門で保管される放射線、患者ファイル、記録。 治験責任医師は、治験に含まれるすべての被験者の被験者ファイル（医療ファイル、医療記録の原本）を電子的に（SOARIAN/ARCHIMEDE）保管しなければなりません。 ソースデータを含むすべての文書は電子患者ファイルにファイルする必要があります。 電子主題ファイル (SOARIAN/ARCHIMEDE) は、ソース データ検証を実行するためにモニターにアクセス可能になります。 記録の保管/アーカイブ: SI は、患者の治験記録 (CRF、患者のインフォームドコンセントステートメント、医薬品在庫ログ、および治験中に収集されたその他のすべての情報) および文書のコピーを、治験終了後少なくとも 10 年間保管します。モニターによるレビューに利用できる必要があり、治験中および治験後の治験依頼者の監査および管轄当局による検査の準備ができていなければならず、少なくとも 10 年間（または地域の要件に従って、または治験依頼者の通知に従って）安全に保管されなければなりません）トライアル終了後。 このようにしてアーカイブされる文書には、被験者識別リストと署名された被験者 ICF が含まれます。

安全性モニタリング（用量漸増パート）：治験のパートAに関して治験安全委員会（TSB）が設置され、治験の科学的完全性と患者の安全性の維持に責任を負います。 この委員会は各コホートの DLT を検討し、次の用量レベル (次のコホート) にエスカレートするかどうかを決定します。 用量漸増設計、規則、TSB の役割の詳細は DEP に記載されています。 TSB は、パート A に登録されたすべての患者の安全性と有効性のデータに基づいて、推奨用量を確認した後、パート B の開始にゴーサインを出します。パート B については、個々の患者の安全性に対する責任は治験責任医師と SI にあります。 。 臨床試験モニタリング: 臨床モニタリング活動の最終的な目的は、被験者の権利と福祉が保護されていること、報告された研究データが正確かつ完全であり、ソース文書から検証可能であること、および研究の実施が以下の基準に準拠していることを保証することです。 ICH-GCP ガイドラインおよび適用される規制を含む、研究計画書の最新承認バージョン。