Behandlung von Pleurakarzinose bei unter Druck stehender intrathorakaler hyperthermischer Aerosol-Cisplatin-Verabreichung (PITHAC)

Unerwünschte Ereignisse: Die Bewertung der Sicherheit von Cisplatin, das von PITHAC verabreicht wird, ist der primäre Endpunkt beider Teile der Studie. Die Verabreichung von Cisplatin erfolgt am Tag 0. Postoperative Schmerzbehandlung gemäß dem Enhanced Recovery After Surgery-Programm nach dem chirurgischen Eingriff.

Der Dyspnoe-Score wird beim Screening und jeden Tag bis Tag 10 bewertet und ein letztes Mal bei Tag 30 anhand der CR-10-Skala überprüft.

Eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs wird beim Screening, D0, 24 Stunden nach dem Eingriff, D10 und D30 durchgeführt.

Die Überwachung schwerwiegender und nicht schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (UE) wird während der gesamten Studie ab der Operation durchgeführt.

Blutproben für die PK der Cisplatin-Pharmakokinetik werden am Tag 0 vor dem Eingriff, 12 Stunden nach dem Eingriff, 24 Stunden und 48 Stunden nach dem Eingriff durchgeführt.

Translationale Bluttests zur Immunprofilierung werden am Tag 0 vor der Intervention, am Tag 10 und am Tag 30 durchgeführt. Translationale Bluttests zur Beurteilung entzündlicher Zytokine werden am Tag 0 vor dem Eingriff, 12 Stunden nach dem Eingriff, 24 Stunden, 48 Stunden sowie am Tag 10 und D30 durchgeführt. Eine Gewebebiopsie für freie Cisplatin-PK und eine Pleurabiopsie für die Gewebeimmuninfiltration werden am Tag 0 vor und nach der Verabreichung der Behandlung durchgeführt.

Beurteilung des malignen Pleuraergusses (MPE): Die Immunumgebung und die Neoantigenlandschaft werden vor dem PITHAC-Eingriff und über den Pleuraverweilkatheter (D0, bei Entlassung aus dem Krankenhaus und D10) erfasst.

STATISTISCHE METHODEN:

TEIL A: Dosissteigerung und MTD-Bestimmung: Die Stichprobengröße wird zur Bestimmung der MTD mithilfe des 3+3-Designs festgelegt. Kohorten von 3-6 Patienten werden nacheinander bei jeder Cisplatin-Dosierung rekrutiert. Die Gesamtzahl der Patienten wird voraussichtlich 12 bis maximal 24 betragen, abhängig vom Grad der MTD. Wenn es Patienten gibt, die für die Ziele der Studie nicht auswertbar sind, werden weitere Patienten aufgenommen. Patienten, die nicht auswertbar sind, werden ersetzt, jedoch nicht aus der Studie zurückgezogen.

Primäranalyse: dosislimitierende Toxizitäten; Um die maximal tolerierte Dosis (MTD) von mit PITHAC verabreichtem Cisplatin zu bestimmen, ist das primäre Studienergebnis das Auftreten dosislimitierender Toxizitäten (DLT). Die Anzahl und der Anteil der Patienten mit DLTs werden insgesamt und nach Dosis dargestellt und im Verhältnis zur Dosis aufgetragen. Die MTD wird grafisch angezeigt. Sekundäranalysen: Sicherheitsprofil von mit PITHAC verabreichtem Cisplatin: Die Sicherheitsanalyse wird an der Sicherheitspopulation durchgeführt. - Bei der Behandlung auftretende AE-Häufigkeiten werden nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff (MedDRA) insgesamt und nach Dosis zusammengefasst. UE werden auch nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff tabellarisch aufgeführt, einschließlich des maximalen Schweregrades gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien Version 5 und der Beziehung zur Behandlung. Die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen aufgrund von UEs und SUEs wird insgesamt und nach Dosis zusammengefasst. -Sicherheitslaborparameter und Vitalfunktionen vor und nach der Behandlung sowie entsprechende Änderungen gegenüber der Vorbehandlung werden nach Dosis als deskriptive Statistik dargestellt. Die Wirksamkeitsanalyse wird an der Wirksamkeitspopulation durchgeführt. Dyspnoe wird vom Screening bis D30 bewertet. Der Dyspnoe-Score wird vor und nach der Behandlung angezeigt, und die Veränderung von vor und nach der Behandlung wird als deskriptive Statistik nach Dosis dargestellt. Der Pleurainfusionsindex wird durch Vergleich der Röntgenaufnahmen des Brustkorbs vor der Behandlung (D0) und nach der Behandlung an den Tagen D1, D10 und 30 sowie der Pleurodese oder der Platzierung eines Dauerkatheters bestimmt. Der Index wird vor und nach der Behandlung präsentiert und die Veränderung von der Vor- zur Nachbehandlung wird als deskriptive Statistik nach Dosis dargestellt. Explorative Endpunkte: Es werden explorative Analysen mittels Gewebeimmunfärbung und Bildanalyse durchgeführt. Die Konzentration von Cisplatin im Tumorgewebe zu Beginn und am Ende einer leichten Hyperthermie (PITHAC) wird durch Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma mit Laserablation (LA-ICP-MS) bewertet, die eine Visualisierung der Cisplatin-Verteilung und -Penetration in Tumorbiopsien ermöglicht. Der Zusammenhang zwischen der Cisplatin-Konzentration und dem Eindringen in das Tumorgewebe sowie dem klinischen Ansprechen wird untersucht. Die Immuninfiltration in Tumorgewebe wird durch Immunfärbungen beurteilt und eine Bildanalyse durchgeführt. Die Anteile der Immunzellen im peripheren Blut vor und nach PITHAC bei D0, 10 und 30 werden mithilfe von DURAClone Panels für die Durchflusszytometrie untersucht.

TEIL B: Erweiterung: Bestimmung der Stichprobengröße: Die Stichprobe in der Erweiterungsphase basiert nicht auf einer formalen Hypothese. Um die Sicherheit von Cisplatin, das von PITHAC am RD verabreicht wird, zu bewerten und eine erste Bewertung der Wirksamkeit durchzuführen, werden insgesamt 15 Patienten in diesen explorativen Teil der Studie aufgenommen. Statistische Kriterien für den Studienabbruch: In diesem Teil der Studie gibt es keine statistischen Kriterien für den Studienabbruch.

Primäranalyse: dosislimitierende Toxizitäten; Um die maximal tolerierte Dosis (MTD) von mit PITHAC verabreichtem Cisplatin zu bestimmen, ist das primäre Studienergebnis das Auftreten dosislimitierender Toxizitäten (DLT). Die Anzahl und der Anteil der Patienten mit DLTs werden insgesamt und nach Dosis dargestellt und im Verhältnis zur Dosis aufgetragen. Die MTD wird grafisch angezeigt. Sekundäranalysen: Sicherheitsprofil von mit PITHAC verabreichtem Cisplatin: Die Sicherheitsanalyse wird an der Sicherheitspopulation durchgeführt. - Bei der Behandlung auftretende AE-Häufigkeiten werden nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff (MedDRA) insgesamt und nach Dosis zusammengefasst. UE werden auch nach Systemorganklasse und bevorzugtem Begriff tabellarisch aufgeführt, einschließlich des maximalen Schweregrades gemäß den NCI-CTCAE-Kriterien Version 5 und der Beziehung zur Behandlung. Die Häufigkeit von Behandlungsabbrüchen aufgrund von UEs und SUEs wird insgesamt und nach Dosis zusammengefasst. -Sicherheitslaborparameter und Vitalfunktionen vor und nach der Behandlung sowie entsprechende Änderungen gegenüber der Vorbehandlung werden nach Dosis als deskriptive Statistik dargestellt. Die Wirksamkeitsanalyse wird an der Wirksamkeitspopulation durchgeführt. Dyspnoe wird vom Screening bis D30 bewertet. Der Dyspnoe-Score wird vor und nach der Behandlung angezeigt, und die Veränderung von vor und nach der Behandlung wird als deskriptive Statistik nach Dosis dargestellt. Der Pleurainfusionsindex wird durch Vergleich der Röntgenaufnahmen des Brustkorbs vor der Behandlung (D0) und nach der Behandlung an den Tagen D1, D10 und 30 sowie der Pleurodese oder der Platzierung eines Dauerkatheters bestimmt. Der Index wird vor und nach der Behandlung präsentiert und die Veränderung von der Vor- zur Nachbehandlung wird als deskriptive Statistik nach Dosis dargestellt. Explorative Endpunkte: Es werden explorative Analysen mittels Gewebeimmunfärbung und Bildanalyse durchgeführt. Die Konzentration von Cisplatin im Tumorgewebe zu Beginn und am Ende einer leichten Hyperthermie (PITHAC) wird durch Massenspektrometrie mit induktiv gekoppeltem Plasma mit Laserablation (LA-ICP-MS) bewertet, die eine Visualisierung der Cisplatin-Verteilung und -Penetration in Tumorbiopsien ermöglicht. Der Zusammenhang zwischen der Cisplatin-Konzentration und dem Eindringen in das Tumorgewebe sowie dem klinischen Ansprechen wird untersucht. Die Immuninfiltration in Tumorgewebe wird durch Immunfärbungen beurteilt und eine Bildanalyse durchgeführt. Die Anteile der Immunzellen im peripheren Blut vor und nach PITHAC bei D0, 10 und 30 werden mithilfe von DURAClone Panels für die Durchflusszytometrie untersucht.

QUALITÄTSSICHERUNG UND -KONTROLLE: Alle erfassten Daten werden kodiert und in der RedCap-Suchsoftware aufgezeichnet. Die Konformität von eCRF mit den Protokollspezifikationen wird gemäß ICH GCP vom SI und/oder qualifizierten Personen überprüft und validiert. Fallberichtsformulare (eCRF): Die elektronische Dateneingabe erfolgt über eine webbasierte Anwendung (REDCap). Jedem entsprechend geschulten Ermittler werden Sicherheitspasswörter zur Verfügung gestellt. In Redcap wird ein eCRF zur Datenerfassung entwickelt. Die REDCap-Datenbank zeichnet die erhaltenen Daten mit der für jeden Patienten spezifischen Kodierungsnummer auf: Dieser Code besteht aus PITHAC-01, PITHAC-02 usw. Es wird ein spezielles Probandenidentifikationsprotokoll erstellt, um die Identifikationsinformationen der eingeschriebenen Teilnehmer aufzuzeichnen und den Link zu einzelnen zugeordneten Codes bereitzustellen. Dieses Dokument (Word-Datei) wird separat aufbewahrt, passwortgeschützt und in einem sicheren Verzeichnis auf einem CHUV-Server gespeichert. Am Ende des Projekts wird das Protokoll zur Identifizierung des Probanden vom Hauptforscher aufbewahrt. Durch die Anwendung bewährter Verfahren wird sichergestellt, dass die Daten vollständig, zuverlässig und korrekt verarbeitet sind. Dadurch werden qualitativ hochwertige Daten bereitgestellt, die Anzahl von Fehlern und fehlenden Daten so gering wie möglich gehalten und eine maximale Menge genauer Daten für die Analyse erfasst. Die über RedCap® gesammelten Daten werden automatisch durch die Implementierung von Datenvalidierungsregeln (z. B. Datentyp, maximaler/minimaler Bereich, Prüfung fehlender Daten und andere logische Tests) und automatischen Warnungen überprüft. Spezifikation der Quelldokumente: Studienmonitore führen eine fortlaufende Überprüfung der Quelldaten durch, um zu bestätigen, dass kritische Protokolldaten (d. h. Quelldaten), die von autorisiertem Personal vor Ort in die eCRFs eingegeben wurden, korrekt, vollständig und anhand der Quelldokumente überprüfbar sind. Quelldokumente (in Papierform oder elektronisch) sind solche, in denen Patientendaten erstmals erfasst und dokumentiert werden. Dazu gehören unter anderem Krankenhausunterlagen, Klinik- und Praxisakten, Labornotizen, Memoranden, Bewertungschecklisten, Aufzeichnungen über Apothekenabgaben, aufgezeichnete Daten von automatisierten Instrumenten, Kopien von Transkriptionen, deren Richtigkeit und Vollständigkeit nach der Überprüfung bescheinigt wird, X - Strahlen, Patientenakten und Aufzeichnungen, die in Apotheken, Labors und medizinisch-technischen Abteilungen aufbewahrt werden, die an der klinischen Studie beteiligt sind. Der Prüfer muss für jeden an der Studie beteiligten Probanden eine Patientenakte (medizinische Akte, Original-Krankenakten) elektronisch (SOARIAN/ARCHIMEDE) führen. Alle Dokumente, die Quelldaten enthalten, müssen in der elektronischen Patientenakte abgelegt werden. Auf elektronische Betreffdateien (SOARIAN/ARCHIMEDE) kann der Monitor zugreifen, um eine Überprüfung der Quelldaten durchzuführen. Aufbewahrung/Archivierung von Aufzeichnungen: Die SI bewahrt Kopien der Aufzeichnungen der Patientenversuche (CRFs, Einverständniserklärung des Patienten, Arzneimittelinventarprotokolle und alle anderen während der Studie gesammelten Informationen) und der Dokumentation bis mindestens 10 Jahre nach Beendigung der Studie auf müssen zur Überprüfung durch den Monitor verfügbar sein und für die Prüfung durch den Sponsor sowie für die Inspektion durch die zuständigen Behörden während und nach dem Versuch bereit sein und müssen mindestens 10 Jahre lang sicher archiviert werden (oder gemäß den örtlichen Anforderungen oder wie anderweitig vom Sponsor mitgeteilt). ) nach Ende des Prozesses. Zu den so zu archivierenden Dokumenten gehören die Subject Identification List und die unterzeichneten Subject ICFs.

Sicherheitsüberwachung (Dosiseskalationsteil): Für Teil A der Studie wird ein Trial Safety Board (TSB) gebildet, das für die Aufrechterhaltung der wissenschaftlichen Integrität der Studie und die Sicherheit der Patienten verantwortlich ist. Dieses Gremium überprüft die DLTs jeder Kohorte und entscheidet, ob auf die nächste Dosisstufe (nächste Kohorte) eskaliert wird oder nicht. Einzelheiten zum Design der Dosiseskalation, zu den Regeln und zur Rolle des TSB finden Sie im DEP. Das TSB gibt nach Bestätigung der empfohlenen Dosis grünes Licht für den Beginn von Teil B, basierend auf Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten aller in Teil A aufgenommenen Patienten. Für Teil B liegt die Verantwortung für die Sicherheit des einzelnen Patienten beim Prüfer und beim SI . Überwachung klinischer Studien: Der Zweck der klinischen Überwachung besteht letztendlich darin, sicherzustellen, dass die Rechte und das Wohlergehen menschlicher Probanden geschützt werden, dass die gemeldeten Studiendaten korrekt, vollständig und anhand von Quelldokumenten überprüfbar sind und dass die Durchführung der Studie den Vorschriften entspricht die neueste genehmigte Version des Studienprotokolls mit ICH-GCP-Richtlinien und geltenden Vorschriften.