Nyomás alatt álló intrathoracalis hipertermiás aeroszol pleurális karcinózisának kezelése Cisplatin beadása (PITHAC)

Mellékhatások: a PITHAC által adott ciszplatin biztonságosságának értékelése a vizsgálat mindkét részének elsődleges végpontja. A ciszplatin beadását a 0. napon kell elvégezni. Posztoperatív fájdalomcsillapítás az Enhanced Recovery After Surgery program szerint a műtéti beavatkozást követően.

A dyspnoe pontszámot a szűréskor és minden nap D10-ig pontozzák, és utoljára D30-nál ellenőrzik a CR-10 skála segítségével.

Mellkasröntgen a szűréskor, a 0. napon, a beavatkozást követő 24 órában, a 10. és a 30. napon történik.

A súlyos és nem súlyos nemkívánatos események (AE) monitorozása a vizsgálat teljes ideje alatt a műtéttől kezdve történik.

A ciszplatin farmakokinetikájának PK vérmintáját a 0. napon a beavatkozás előtt, 12 órával a beavatkozás után, 24 órával és a beavatkozás után 48 órával kell venni.

Az immunprofil meghatározására szolgáló transzlációs vérvizsgálatokat a D0 pre-intervenciós, D10 és D30 napon végezzük. A gyulladásos citokinek értékelésére vonatkozó transzlációs vérvizsgálatokat a beavatkozás előtti 0. napon, a beavatkozás utáni 12 órával, 24 órával, 48 órával, valamint a 10. és 30. órában végezzük. A szabad ciszplatin PK szöveti biopsziáját és a szöveti immunrendszer infiltrációját vizsgáló mellhártya biopsziát a kezelés beadása előtt és után a 0. napon kell elvégezni.

Rosszindulatú pleurális folyadékgyülem (MPE) értékelése: Az immunkörnyezetet és a neoantigén-képet a PITHAC-eljárás előtt és a tartós pleurális katéteren keresztül gyűjtik (D0, kórházi elbocsátáskor és D10).

STATISZTIKAI MÓDSZEREK:

A. RÉSZ: Dózisnövelés és MTD meghatározása: A minta mérete úgy van beállítva, hogy meghatározza az MTD-t a 3+3 elrendezés használatával. A ciszplatin egyes dózisainál 3-6 betegből álló csoportokat vesznek fel egymás után. A betegek teljes száma várhatóan 12, maximum 24 lesz, az MTD szintjétől függően. Ha vannak olyan betegek, akik nem értékelhetők a vizsgálat céljai szempontjából, további betegeket vonnak be. A nem értékelhető betegeket lecserélik, de nem vonják ki a vizsgálatból.

Elsődleges elemzés: dóziskorlátozó toxicitások; A PITHAC-cal együtt adott ciszplatin maximális tolerálható dózisának (MTD) meghatározásához az elsődleges vizsgálati eredmény a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulása. A DLT-ben szenvedő betegek számát és arányát összességében és dózis szerint is bemutatjuk, és a dózis függvényében ábrázoljuk. Az MTD grafikusan jelenik meg. Másodlagos elemzések: a PITHAC-cal együtt adott ciszplatin biztonságossági profilja: A biztonsági elemzést a biztonságossági populáción kell elvégezni. - A kezeléssel járó nemkívánatos események gyakoriságát szervrendszerek és preferált kifejezések (MedDRA) szerint összességében, valamint dózisonként összegzik. A nemkívánatos eseményeket szervrendszerek és preferált kifejezések szerint is táblázatba foglaljuk, beleértve a maximális súlyossági fokozatot az NCI-CTCAE kritérium 5. verziója szerint, valamint a kezeléssel való összefüggést. A kezelés mellékhatások és súlyos nemkívánatos események miatti megszakításának gyakoriságát összességében és adagonként összegzik. - A biztonsági laboratóriumi paraméterek és életjelek az elő- és utókezelésnél, valamint az előkezeléshez képest bekövetkezett változások dózisonként kerülnek bemutatásra leíró statisztikákként. A hatékonysági elemzést a hatékonysági populáción végezzük el. A dyspnoét a szűréstől a 30. napig pontozzák. A dyspnoe pontszámot a kezelés előtt és után, a kezelés előtti és utáni változást pedig dózisonkénti leíró statisztikaként kell bemutatni. A pleurális infúziós indexet a kezelés előtti (D0) és a kezelés utáni 1., 10. és 30. napon végzett mellkasröntgen-felvételek, valamint a pleurodézis vagy a bentlakásos katéter behelyezése utáni röntgenfelvételek összehasonlításával határozzák meg. Az indexet a kezelés előtti és utókezeléskor mutatjuk be, a kezelés előtti és utáni változást pedig dózisonkénti leíró statisztikaként. Feltáró végpontok: a feltáró elemzéseket szöveti immunfestéssel és képanalízissel végezzük. A ciszplatin koncentrációját a tumorszövetben az enyhe hipertermia kezdetén és végén A PITHAC-ot lézeres ablációs induktív csatolású plazma tömegspektrometriával (LA-ICP-MS) értékelik, amely lehetővé teszi a ciszplatin eloszlásának és penetrációjának megjelenítését a tumorbiopsziákban. Megvizsgálják a ciszplatin koncentrációja és a tumorszövetbe való behatolás, valamint a klinikai válasz közötti összefüggést. A tumorszövetek immuninfiltrációját immunfestéssel értékelik, és képanalízist végeznek. Az immunsejtek arányát a perifériás vérben a PITHAC előtt és után a 0., 10. és 30. napon a DURAClone Panels áramlási citometria segítségével vizsgáljuk.

B RÉSZ: Bővítés: A minta méretének meghatározása: a bővítési fázisban lévő minta nem formális hipotézisen alapul. A PITHAC által beadott ciszplatin biztonságosságának értékelése és a hatékonyság kezdeti értékelése érdekében összesen 15 beteget vonnak be a vizsgálat ebbe a feltáró részébe. A vizsgálat befejezésének statisztikai kritériumai: a vizsgálat ezen részében nincsenek statisztikai kritériumok a vizsgálat befejezésére.

Elsődleges elemzés: dóziskorlátozó toxicitások; A PITHAC-cal együtt adott ciszplatin maximális tolerálható dózisának (MTD) meghatározásához az elsődleges vizsgálati eredmény a dóziskorlátozó toxicitás (DLT) előfordulása. A DLT-ben szenvedő betegek számát és arányát összességében és dózis szerint is bemutatjuk, és a dózis függvényében ábrázoljuk. Az MTD grafikusan jelenik meg. Másodlagos elemzések: a PITHAC-cal együtt adott ciszplatin biztonságossági profilja: A biztonsági elemzést a biztonságossági populáción kell elvégezni. - A kezeléssel járó nemkívánatos események gyakoriságát szervrendszerek és preferált kifejezések (MedDRA) szerint összességében, valamint dózisonként összegzik. A nemkívánatos eseményeket szervrendszerek és preferált kifejezések szerint is táblázatba foglaljuk, beleértve a maximális súlyossági fokozatot az NCI-CTCAE kritérium 5. verziója szerint, valamint a kezeléssel való összefüggést. A kezelés mellékhatások és súlyos nemkívánatos események miatti megszakításának gyakoriságát összességében és adagonként összegzik. - A biztonsági laboratóriumi paraméterek és életjelek az elő- és utókezelésnél, valamint az előkezeléshez képest bekövetkezett változások dózisonként kerülnek bemutatásra leíró statisztikákként. A hatékonysági elemzést a hatékonysági populáción végezzük el. A dyspnoét a szűréstől a 30. napig pontozzák. A dyspnoe pontszámot a kezelés előtt és után, a kezelés előtti és utáni változást pedig dózisonkénti leíró statisztikaként kell bemutatni. A pleurális infúziós indexet a kezelés előtti (D0) és a kezelés utáni 1., 10. és 30. napon végzett mellkasröntgen-felvételek, valamint a pleurodézis vagy a bentlakásos katéter behelyezése utáni röntgenfelvételek összehasonlításával határozzák meg. Az indexet a kezelés előtti és utókezeléskor mutatjuk be, a kezelés előtti és utáni változást pedig dózisonkénti leíró statisztikaként. Feltáró végpontok: a feltáró elemzéseket szöveti immunfestéssel és képanalízissel végezzük. A ciszplatin koncentrációját a tumorszövetben az enyhe hipertermia kezdetén és végén A PITHAC-ot lézeres ablációs induktív csatolású plazma tömegspektrometriával (LA-ICP-MS) értékelik, amely lehetővé teszi a ciszplatin eloszlásának és penetrációjának megjelenítését a tumorbiopsziákban. Megvizsgálják a ciszplatin koncentrációja és a tumorszövetbe való behatolás, valamint a klinikai válasz közötti összefüggést. A tumorszövetek immuninfiltrációját immunfestéssel értékelik, és képanalízist végeznek. Az immunsejtek arányát a perifériás vérben a PITHAC előtt és után a 0., 10. és 30. napon a DURAClone Panels áramlási citometria segítségével vizsgáljuk.

MINŐSÉGBIZTOSÍTÁS ÉS ELLENŐRZÉS: minden összegyűjtött adatot kódolunk és rögzítünk a RedCap keresőszoftveren. Az eCRF protokoll specifikációinak való megfelelőségét az SI és/vagy minősített személyek ellenőrzik és validálják az ICH GCP szerint. Esetjelentési űrlapok (eCRF): az elektronikus adatbevitel webalapú alkalmazáson (REDCap) keresztül történik. A biztonsági jelszavakat minden megfelelően képzett nyomozó megkapja. Az adatgyűjtéshez eCRF-et fejlesztenek ki a Redcapben. A REDCap adatbázis rögzíti a kapott adatokat az egyes páciensekre jellemző kódszámmal: ez a kód PITHAC-01, PITHAC-02 stb. A beiratkozott résztvevők azonosító információinak rögzítésére külön tantárgyazonosító napló készül, amely hivatkozást biztosít az egyes hozzárendelt kódokhoz. Ezt a dokumentumot (word fájlt) külön tároljuk, jelszóval védjük és biztonságos könyvtárban tároljuk egy CHUV szerveren. A projekt végén az alanyazonosító naplót a vezető kutató vezeti. A legjobb gyakorlatok átvételére kerül sor annak érdekében, hogy az adatok teljesek, megbízhatóak és helyesen dolgozzanak fel, így biztosítva a kiváló minőségű adatokat, a lehető legalacsonyabb szinten tartva a hibák és a hiányzó adatok számát, és a lehető legtöbb pontos adatot összegyűjtve az elemzéshez. A RedCap®-en keresztül gyűjtött adatokat automatikusan ellenőrzik az adatérvényesítési szabályok (pl. adattípus, maximális/minimális tartomány, hiányzó adatok ellenőrzése és egyéb logikai tesztek) és automatikus riasztások végrehajtásával. A forrásdokumentumok specifikációja: a vizsgálati monitorok folyamatos forrásadat-ellenőrzést hajtanak végre annak igazolására, hogy a kritikus protokolladatok (azaz a forrásadatok), amelyeket az eCRF-ekbe vittek be a telephely felhatalmazott személyzete, pontosak, teljesek és a forrásdokumentumokból ellenőrizhetők. A forrásdokumentumok (papír vagy elektronikus) azok, amelyekben először rögzítik és dokumentálják a betegadatokat. Ide tartoznak többek között a kórházi feljegyzések, klinikai és irodai diagramok, laboratóriumi feljegyzések, feljegyzések, értékelési ellenőrző listák, gyógyszertári kiadási feljegyzések, automatizált műszerekről rögzített adatok, átiratok másolatai, amelyek az ellenőrzést követően pontosak és teljesek, X - a klinikai vizsgálatban részt vevő gyógyszertárakban, laboratóriumokban és orvosi-műszaki osztályokon vezetett sugarak, beteg akták és nyilvántartások. A vizsgálónak minden, a vizsgálatba bevont alanyról alanyi dossziét (orvosi dossziét, eredeti egészségügyi dokumentációt) kell vezetnie elektronikusan (SOARIAN/ARCHIMEDE). Minden forrásadatot tartalmazó dokumentumot az elektronikus betegállományba kell iktatni. Az elektronikus tárgyfájlok (SOARIAN/ARCHIMEDE) hozzáférhetők lesznek a Monitor számára a forrásadatok ellenőrzéséhez. Nyilvántartás vezetése / archiválása: az SI megőrzi a betegvizsgálati feljegyzések (CRF-ek, a beteg beleegyező nyilatkozata, a gyógyszerleltári naplók és minden egyéb, a vizsgálat során gyűjtött információ) és a dokumentáció másolatait a vizsgálat befejezését követő legalább 10 évig. rendelkezésre kell állnia a megfigyelő számára, és készen kell állnia a szponzori ellenőrzésre, valamint az illetékes hatóságok általi ellenőrzésre a próba alatt és után, és biztonságosan archiválni kell legalább 10 évig (vagy a helyi követelményeknek megfelelően, vagy a szponzor egyéb értesítése szerint ) a tárgyalás befejezése után. Az így archiválandó dokumentumok közé tartozik a Tárgyazonosító lista és az aláírt tárgy ICF-ek.

Biztonsági megfigyelés (dózisemelési rész): a vizsgálat „A” részéhez Trial Safety Board (TSB) jön létre, amely a vizsgálat tudományos integritásának megőrzéséért és a betegek biztonságáért felelős. Ez a testület felülvizsgálja az egyes kohorsz DLT-eit, és eldönti, hogy a következő dózisszintre (a következő kohorszra) emeli-e vagy sem. A dóziseszkaláció kialakításának, a szabályoknak és a TSB szerepének részleteit a DEP tartalmazza. A TSB zöld utat ad a B rész megkezdéséhez az ajánlott dózis megerősítése után, az A részbe bevont összes beteg biztonságossági és hatásossági adatai alapján. A B rész esetében az egyes betegek biztonságáért a vizsgáló és az SI felelős. . Klinikai vizsgálatok monitorozása: a klinikai megfigyelési tevékenységek végső célja annak garantálása, hogy az alanyok jogai és jóléte védve legyen, a közölt vizsgálati adatok pontosak, teljesek és a forrásdokumentumokból ellenőrizhetőek legyenek, és hogy a vizsgálat lefolytatása megfeleljen a a vizsgálati protokoll legfrissebb jóváhagyott verziója, az ICH-GCP irányelvekkel és a vonatkozó szabályozásokkal .