Trattamento della carcinosi pleurica mediante somministrazione di aerosol ipertermico intratoracico pressurizzato con cisplatino (PITHAC)

Eventi avversi: la valutazione della sicurezza del cisplatino somministrato da PITHAC è l'endpoint primario di entrambe le parti dello studio. La somministrazione di cisplatino sarà effettuata il giorno 0. Gestione del dolore postoperatorio secondo il programma Enhanced Recovery After Surgery successivo alla procedura chirurgica.

Il punteggio della dispnea verrà valutato allo screening e ogni giorno fino al D10 e controllato un'ultima volta al D30 utilizzando la scala CR-10.

La radiografia del torace verrà eseguita allo screening, G0, 24 ore dopo l'intervento, G10 e G30.

Il monitoraggio degli eventi avversi (EA), gravi e non gravi, sarà condotto durante lo studio dall'intervento chirurgico.

I campioni di sangue per la farmacocinetica del cisplatino verranno eseguiti al D0 pre-intervento, 12 ore dopo l'intervento, 24 ore e 48 ore dopo l'intervento.

Verranno eseguiti esami del sangue traslazionali per la profilazione immunitaria su D0 pre-intervento, D10 e D30. Verranno eseguiti esami del sangue traslazionali sulla valutazione delle citochine infiammatorie il giorno 0 pre-intervento, 12 ore dopo l'intervento, 24 ore, 48 ore e il giorno 10 e giorno 30. La biopsia tissutale per la PK del cisplatino libero e la biopsia pleurica per l'infiltrazione immunitaria tissutale verranno eseguite il giorno 0 prima e dopo la somministrazione del trattamento.

Valutazione del versamento pleurico maligno (MPE): l'ambiente immunitario e il paesaggio neoantigenico verranno raccolti prima della procedura PITHAC e tramite il catetere pleurico a permanenza (D0, alla dimissione ospedaliera e D10).

METODI STATISTICI:

PARTE A: Aumento della dose e determinazione della MTD: la dimensione del campione è impostata per determinare la MTD utilizzando il disegno 3+3. Coorti di 3-6 pazienti verranno reclutate sequenzialmente per ciascuna dose di cisplatino. Si prevede che il numero totale di pazienti sarà di 12 con un massimo di 24, a seconda del livello di MTD. Se ci sono pazienti che non sono valutabili per gli obiettivi dello studio, verranno arruolati ulteriori pazienti. I pazienti non valutabili verranno sostituiti ma non ritirati dallo studio.

Analisi primaria: tossicità dose-limitanti; Per determinare la dose massima tollerata (MTD) di cisplatino somministrato con PITHAC, l'esito primario dello studio è il verificarsi di tossicità dose limitanti (DLT). Il numero e la proporzione di pazienti con DLT saranno presentati complessivamente e per dose e verranno tracciati rispetto alla dose. L'MTD verrà visualizzato graficamente. Analisi secondarie: profilo di sicurezza del cisplatino somministrato con PITHAC: l'analisi di sicurezza verrà eseguita sulla popolazione di sicurezza. -Le frequenze degli eventi avversi emergenti dal trattamento saranno riepilogate in base alla classificazione per sistemi e organi e termine preferito (MedDRA) in generale e per dose. Gli eventi avversi saranno inoltre classificati in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito, compreso il grado di gravità massimo secondo i criteri NCI-CTCAE versione 5 e la relazione con il trattamento. L’incidenza delle interruzioni del trattamento dovute a EA e SAE sarà riepilogata complessivamente e per dose. -I parametri di laboratorio di sicurezza e i segni vitali al pre-trattamento e al post-trattamento e i corrispondenti cambiamenti rispetto al pre-trattamento saranno presentati in base alla dose come statistiche descrittive. L'analisi di efficacia sarà eseguita sulla popolazione di efficacia. La dispnea verrà valutata dallo screening al D30. Il punteggio della dispnea sarà presentato prima e dopo il trattamento e il cambiamento dal pre al post trattamento sarà presentato come statistica descrittiva per dose. L'indice di infusione pleurica sarà determinato confrontando le radiografie del torace prima del trattamento (D0) e post-trattamento a D1, D10 e 30 giorni e la pleurodesi o il posizionamento di un catetere a permanenza. L'indice sarà presentato prima e dopo il trattamento e il cambiamento dal pre al post trattamento sarà presentato come statistica descrittiva per dose. Endpoint esplorativi: le analisi esplorative saranno eseguite mediante immunocolorazione dei tessuti e verrà effettuata l'analisi delle immagini. La concentrazione di cisplatino nel tessuto tumorale all'inizio e alla fine della lieve ipertermia PITHAC sarà valutata mediante spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente con ablazione laser (LA-ICP-MS) che consentirà la visualizzazione della distribuzione e della penetrazione del cisplatino nelle biopsie tumorali. Verrà esplorata la correlazione tra la concentrazione di cisplatino e la penetrazione nel tessuto tumorale e la risposta clinica. L'infiltrazione immunitaria nei tessuti tumorali sarà valutata mediante immunocolorazioni e verrà eseguita l'analisi delle immagini. Le proporzioni delle cellule immunitarie nel sangue periferico prima e dopo PITHAC al D0, 10 e 30 saranno esplorate utilizzando i pannelli DURAClone per la citometria a flusso.

PARTE B: Espansione: Determinazione della dimensione del campione: il campione in fase di espansione non si basa su un'ipotesi formale. Per valutare la sicurezza del cisplatino somministrato da PITHAC al RD e intraprendere una valutazione iniziale dell'efficacia, in questa parte esplorativa dello studio verranno arruolati un totale di 15 pazienti. Criteri statistici di conclusione della sperimentazione: non esistono criteri statistici di conclusione della sperimentazione in questa parte dello studio.

Analisi primaria: tossicità dose-limitanti; Per determinare la dose massima tollerata (MTD) di cisplatino somministrato con PITHAC, l'esito primario dello studio è il verificarsi di tossicità dose limitanti (DLT). Il numero e la proporzione di pazienti con DLT saranno presentati complessivamente e per dose e verranno tracciati rispetto alla dose. L'MTD verrà visualizzato graficamente. Analisi secondarie: profilo di sicurezza del cisplatino somministrato con PITHAC: l'analisi di sicurezza verrà eseguita sulla popolazione di sicurezza. -Le frequenze degli eventi avversi emergenti dal trattamento saranno riepilogate in base alla classificazione per sistemi e organi e termine preferito (MedDRA) in generale e per dose. Gli eventi avversi saranno inoltre classificati in base alla classificazione per sistemi e organi e al termine preferito, compreso il grado di gravità massimo secondo i criteri NCI-CTCAE versione 5 e la relazione con il trattamento. L’incidenza delle interruzioni del trattamento dovute a EA e SAE sarà riepilogata complessivamente e per dose. -I parametri di laboratorio di sicurezza e i segni vitali al pre-trattamento e al post-trattamento e i corrispondenti cambiamenti rispetto al pre-trattamento saranno presentati in base alla dose come statistiche descrittive. L'analisi di efficacia sarà eseguita sulla popolazione di efficacia. La dispnea verrà valutata dallo screening al D30. Il punteggio della dispnea sarà presentato prima e dopo il trattamento e il cambiamento dal pre al post trattamento sarà presentato come statistica descrittiva per dose. L'indice di infusione pleurica sarà determinato confrontando le radiografie del torace prima del trattamento (D0) e post-trattamento a D1, D10 e 30 giorni e la pleurodesi o il posizionamento di un catetere a permanenza. L'indice sarà presentato prima e dopo il trattamento e il cambiamento dal pre al post trattamento sarà presentato come statistica descrittiva per dose. Endpoint esplorativi: le analisi esplorative saranno eseguite mediante immunocolorazione dei tessuti e verrà effettuata l'analisi delle immagini. La concentrazione di cisplatino nel tessuto tumorale all'inizio e alla fine della lieve ipertermia PITHAC sarà valutata mediante spettrometria di massa al plasma accoppiato induttivamente con ablazione laser (LA-ICP-MS) che consentirà la visualizzazione della distribuzione e della penetrazione del cisplatino nelle biopsie tumorali. Verrà esplorata la correlazione tra la concentrazione di cisplatino e la penetrazione nel tessuto tumorale e la risposta clinica. L'infiltrazione immunitaria nei tessuti tumorali sarà valutata mediante immunocolorazioni e verrà eseguita l'analisi delle immagini. Le proporzioni delle cellule immunitarie nel sangue periferico prima e dopo PITHAC al D0, 10 e 30 saranno esplorate utilizzando i pannelli DURAClone per la citometria a flusso.

GARANZIA E CONTROLLO QUALITÀ: tutti i dati raccolti verranno codificati e registrati sul software di ricerca RedCap. La conformità della eCRF alle specifiche del protocollo è verificata e validata dal SI e/o da soggetti qualificati, secondo ICH GCP. Case Report Forms (eCRF): l'inserimento elettronico dei dati verrà effettuato tramite un'applicazione web-based (REDCap). Le password di sicurezza verranno fornite a ciascun investigatore adeguatamente formato. Una eCRF per la raccolta dei dati sarà sviluppata in Redcap. Il database REDCap registrerà i dati ottenuti con il numero di codifica specifico per ciascun paziente: questo codice sarà composto da PITHAC-01, PITHAC-02 ecc…. Verrà compilato uno specifico registro identificativo dei soggetti al fine di registrare i dati identificativi dei partecipanti iscritti, fornendo il collegamento ai singoli codici attribuiti. Questo documento (file word) sarà conservato separatamente, sarà protetto da password e salvato in una directory sicura su un server CHUV. Al termine del progetto, il registro di identificazione del soggetto sarà conservato dal ricercatore principale. Verranno adottate le migliori pratiche per garantire che i dati siano completi, affidabili ed elaborati correttamente, fornendo così dati di alta qualità, mantenendo il numero di errori e dati mancanti il ​​più basso possibile e raccogliendo la massima quantità di dati accurati per l'analisi. I dati raccolti tramite RedCap® verranno controllati automaticamente mediante l'implementazione di regole di convalida dei dati (ad esempio, tipo di dati, intervallo massimo/minimo, controlli dei dati mancanti e altri test logici) e avvisi automatici. Specifica dei documenti di origine: i monitor dello studio eseguiranno una verifica continua dei dati di origine per confermare che i dati critici del protocollo (ad esempio, i dati di origine) immessi nelle eCRF dal personale autorizzato del sito siano accurati, completi e verificabili dai documenti di origine. I documenti di origine (cartacei o elettronici) sono quelli in cui i dati del paziente vengono registrati e documentati per la prima volta. Includono, ma non sono limitati a, cartelle cliniche, cartelle cliniche e ambulatoriali, note di laboratorio, promemoria, liste di controllo di valutazione, registri di dispensazione in farmacia, dati registrati da strumenti automatizzati, copie di trascrizioni certificate dopo la verifica come accurate e complete, X - raggi, cartelle cliniche e registri conservati presso le farmacie, i laboratori e i reparti medico-tecnici coinvolti nella sperimentazione clinica. Lo sperimentatore deve conservare in formato elettronico (SOARIAN/ARCHIMEDE) una cartella clinica (cartella clinica, cartella clinica originale) per ogni soggetto incluso nello studio. Tutti i documenti contenenti dati di origine devono essere archiviati nella cartella clinica elettronica. I file elettronici oggetto (SOARIAN/ARCHIMEDE) saranno accessibili al Monitor per eseguire la verifica dei dati di origine. Conservazione/archiviazione dei dati: l'SI conserverà copie dei dati relativi allo studio dei pazienti (CRF, dichiarazione di consenso informato del paziente, registri dell'inventario dei farmaci e tutte le altre informazioni raccolte durante lo studio) e la documentazione fino ad almeno 10 anni dopo la conclusione dello studio. deve essere disponibile per la revisione da parte del Monitor e deve essere pronto per l'audit dello Sponsor nonché per l'ispezione da parte delle Autorità Competenti durante e dopo la sperimentazione e deve essere archiviato in modo sicuro per almeno 10 anni (o secondo i requisiti locali o come altrimenti notificato dallo Sponsor ) dopo la fine del processo. I documenti da archiviare comprendono la Lista Identificativa dei Soggetti e gli ICF dei soggetti firmati.

Monitoraggio della sicurezza (parte di incremento della dose): per la parte A dello studio verrà costituito un Trial Safety Board (TSB), responsabile del mantenimento dell'integrità scientifica dello studio e della sicurezza dei pazienti. Questo comitato esaminerà i DLT di ciascuna coorte e deciderà se passare o meno al livello di dose successivo (coorte successiva). I dettagli sulla progettazione dell'escalation della dose, sulle regole e sul ruolo del TSB sono forniti nel DEP. Il TSB darà il via libera per iniziare la parte B dopo la conferma della dose raccomandata, sulla base dei dati di sicurezza ed efficacia di tutti i pazienti arruolati nella parte A. Per la Parte B, la responsabilità della sicurezza del singolo paziente spetta allo sperimentatore e all'SI . Monitoraggio della sperimentazione clinica: le attività di monitoraggio clinico hanno lo scopo ultimo di garantire che i diritti e il benessere dei soggetti umani siano tutelati, che i dati dello studio riportati siano accurati, completi e verificabili dai documenti di origine, e che la conduzione dello studio sia conforme alle l'ultima versione approvata del protocollo di studio, con le linee guida ICH-GCP e le normative applicabili.