加压胸腔内顺铂高温气雾剂治疗胸膜癌 (PITHAC)

不良事件：PITHAC 给予顺铂的安全性评估是研究两部分的主要终点，顺铂给药将在 D0 进行。 手术后根据加速康复外科计划进行术后疼痛管理。

呼吸困难评分将在筛查时进行评分，每天直至第 10 天，并在第 30 天使用 CR-10 量表进行最后一次检查。

将在筛查、D0、干预后 24 小时、D10 和 D30 时进行胸部 X 光检查。

从手术开始的整个研究过程中，都将监测严重和非严重的不良事件 (AE)。

将在干预前、干预后12小时、干预后24小时和48小时的D0进行顺铂药代动力学PK的血样。

将在干预前 D0、D10 和 D30 进行免疫分析的转化血液测试。 将在干预前 D0、干预后 12 小时、24 小时、48 小时以及 D10 和 D30 进行炎症细胞因子评估的转化血液测试。 将在治疗给药前后的 D0 进行游离顺铂 PK 的组织活检和组织免疫浸润的胸膜活检。

恶性胸腔积液 (MPE) 评估：将在 PITHAC 手术之前通过留置胸膜导管（D0、出院时和 D10）收集免疫环境和新抗原状况。

统计方法：

A 部分：剂量递增和 MTD 确定：通过使用 3+3 设计设置样本量来确定 MTD。 将按每个顺铂剂量顺序招募 3-6 名患者的队列。 患者总数预计为 12 人，最多 24 人，具体取决于 MTD 水平。 如果存在无法评估研究目标的患者，则将招募更多患者。 无法评估的患者将被替换，但不会退出研究。

初步分析：剂量限制性毒性；为了确定顺铂与 PITHAC 联合给药的最大耐受剂量 (MTD)，主要研究结果是剂量限制毒性 (DLT) 的发生情况。 患有 DLT 的患者的数量和比例将按总体和剂量呈现，并将绘制与剂量的关系图。 MTD 将以图形方式显示。 二次分析：使用 PITHAC 施用顺铂的安全性概况：将对安全人群进行安全性分析。 -治疗中出现的 AE 频率将按系统器官类别和首选术语 (MedDRA) 总体以及按剂量进行总结。 AE 还将按照系统器官类别和首选术语（包括根据 NCI-CTCAE 标准版本 5 的最高严重程度等级以及与治疗的关系）制成表格。 由于 AE 和 SAE 导致治疗中断的发生率将按剂量进行总体总结。 -治疗前和治疗后的安全实验室参数和生命体征以及治疗前的相应变化将按剂量作为描述性统计数据呈现。 将对功效人群进行功效分析。 从筛查到 D30 将对呼吸困难进行评分。 将在治疗前和治疗后提供呼吸困难评分，并且治疗前到治疗后的变化将作为按剂量的描述性统计数据提供。 胸腔灌注指数将通过比较治疗前（D0）和治疗后D1、D10和30天的胸部X光检查以及胸膜固定术或留置导管放置来确定。 该指数将在治疗前和治疗后呈现，治疗前到治疗后的变化将以剂量的描述性统计形式呈现。 探索性终点：将通过组织免疫染色和图像分析进行探索性分析。 PITHAC 轻度热疗开始和结束时肿瘤组织中顺铂的浓度将通过激光消融电感耦合等离子体质谱 (LA-ICP-MS) 进行评估，这将允许顺铂在肿瘤活检中的分布和渗透可视化。 将探讨顺铂浓度与肿瘤组织渗透和临床反应之间的相关性。 将通过免疫染色评估肿瘤组织中的免疫浸润并进行图像分析。 将使用 DURAClone Panel 进行流式细胞术探讨 PITHAC 前后 D0、10 和 30 时外周血中免疫细胞的比例。

B 部分：扩展：样本量的确定：扩展阶段的样本不是基于正式的假设。 为了评估 PITHAC 在 RD 给予顺铂的安全性并进行初步疗效评估，共有 15 名患者将被纳入该研究的探索部分。 试验终止的统计标准：本部分研究没有试验终止的统计标准。

初步分析：剂量限制性毒性；为了确定顺铂与 PITHAC 联合给药的最大耐受剂量 (MTD)，主要研究结果是剂量限制毒性 (DLT) 的发生情况。 患有 DLT 的患者的数量和比例将按总体和剂量呈现，并将绘制与剂量的关系图。 MTD 将以图形方式显示。 二次分析：使用 PITHAC 施用顺铂的安全性概况：将对安全人群进行安全性分析。 -治疗中出现的 AE 频率将按系统器官类别和首选术语 (MedDRA) 总体以及按剂量进行总结。 AE 还将按照系统器官类别和首选术语（包括根据 NCI-CTCAE 标准版本 5 的最高严重程度等级以及与治疗的关系）制成表格。 由于 AE 和 SAE 导致治疗中断的发生率将按剂量进行总体总结。 -治疗前和治疗后的安全实验室参数和生命体征以及治疗前的相应变化将按剂量作为描述性统计数据呈现。 将对功效人群进行功效分析。 从筛查到 D30 将对呼吸困难进行评分。 将在治疗前和治疗后提供呼吸困难评分，并且治疗前到治疗后的变化将作为按剂量的描述性统计数据提供。 胸腔灌注指数将通过比较治疗前（D0）和治疗后D1、D10和30天的胸部X光检查以及胸膜固定术或留置导管放置来确定。 该指数将在治疗前和治疗后呈现，治疗前到治疗后的变化将以剂量的描述性统计形式呈现。 探索性终点：将通过组织免疫染色和图像分析进行探索性分析。 PITHAC 轻度热疗开始和结束时肿瘤组织中顺铂的浓度将通过激光消融电感耦合等离子体质谱 (LA-ICP-MS) 进行评估，这将允许顺铂在肿瘤活检中的分布和渗透可视化。 将探讨顺铂浓度与肿瘤组织渗透和临床反应之间的相关性。 将通过免疫染色评估肿瘤组织中的免疫浸润并进行图像分析。 将使用 DURAClone Panel 进行流式细胞术探讨 PITHAC 前后 D0、10 和 30 时外周血中免疫细胞的比例。

质量保证和控制：收集的所有数据将被编码并记录在 RedCap 搜索软件上。 根据 ICH GCP，eCRF 与协议规范的一致性由 SI 和/或合格人员进行检查和验证。 病例报告表 (eCRF)：电子数据输入将通过基于网络的应用程序 (REDCap) 进行。 将向每位经过适当培训的调查员提供安全密码。 用于数据收集的 eCRF 将在 Redcap 中开发。 REDCap 数据库将记录通过每位患者特定的编码号获得的数据：该编码将由 PITHAC-01、PITHAC-02 等组成。 将编制特定的受试者识别日志来记录注册参与者的识别信息，并提供个人属性代码的链接。 该文档（word 文件）将单独保存，将受到密码保护并保存在 CHUV 服务器上的安全目录中。 项目结束时，受试者识别日志将由首席研究员保存。 采用最佳实践来确保数据完整、可靠、处理正确，从而提供高质量的数据，尽可能减少错误和缺失数据的数量，并收集最大量的准确数据进行分析。 通过 RedCap® 收集的数据将通过实施数据验证规则（例如数据类型、最大/最小范围、缺失数据检查和其他逻辑测试）和自动警报来自动检查。 源文件规范：研究监察员将进行持续的源数据验证，以确认由授权中心人员输入 eCRF 的关键方案数据（即源数据）准确、完整且可从源文件中验证。 源文件（纸质或电子）是首次记录和记录患者数据的文件。 它们包括但不限于医院记录、临床和办公室图表、实验室笔记、备忘录、评估清单、药房配药记录、自动化仪器记录的数据、经验证准确和完整的转录副本、X -参与临床试验的药房、实验室和医疗技术部门保存的射线、患者档案和记录。 研究者必须以电子方式 (SOARIAN/ARCHIMEDE) 为试验中包含的每个受试者保存受试者档案（医疗档案、原始医疗记录）。 所有包含源数据的文件都必须归档在电子患者档案中。 监测员可以访问电子主题文件（SOARIAN/ARCHIMEDE）以执行源数据验证。 记录保存/归档：SI 将保留患者试验记录的副本（CRF、患者知情同意书、药品库存日志和试验期间收集的所有其他信息）和文件，直至试验终止后至少 10 年。必须可供监察员审查，并且必须准备好接受申办者审核以及试验期间和试验后主管当局的检查，并且必须安全存档至少 10 年（或根据当地要求或申办者另行通知） ）审判结束后。 归档的文件包括主体识别列表和已签名的主体 ICF。

安全监测（剂量递增部分）：试验A部分将成立试验安全委员会（TSB），负责维护试验的科学完整性和患者的安全。 该委员会将审查每个队列的 DLT，并决定是否升级到下一个剂量水平（下一个队列）。 DEP 中提供了有关剂量递增设计、规则和 TSB 作用的详细信息。 根据 A 部分中所有患者的安全性和有效性数据，在推荐剂量确认后，TSB 将批准启动 B 部分。对于 B 部分，个别患者的安全责任由研究者和 SI 承担。 临床试验监测：临床监测活动的最终目的是保证人类受试者的权利和福祉受到保护，报告的研究数据准确、完整且可从源文件中验证，并且研究的进行符合规范最新批准的研究方案版本，包含 ICH-GCP 指南和适用法规。