Behandling av pleurakarsinose av trykksatt intrathoracic hypertermisk aerosol Cisplatinadministrasjon (PITHAC)

Bivirkninger: Evaluering av sikkerheten til cisplatin administrert av PITHAC er det primære endepunktet for begge deler av studien. Cisplatinadministrasjon vil bli utført på D0. Postoperativ smertebehandling i henhold til programmet Enhanced Recovery After Surgery etter den kirurgiske prosedyren.

Dyspné-score vil bli skåret ved screening, og hver dag frem til D10 og sjekket en siste gang ved D30 ved hjelp av CR-10-skalaen.

Røntgen thorax vil bli utført ved screening, D0, 24 timer etter intervensjon, D10 og D30.

Overvåking av uønskede hendelser (AE), alvorlige og ikke-alvorlige, vil bli utført gjennom hele studien fra operasjonen.

Blodprøver for cisplatin farmakokinetikk PK vil bli utført på D0 pre-intervensjon, 12 timer etter intervensjon, 24 timer og 48 timer etter intervensjon.

Translasjonsblodprøver for immunprofilering vil bli utført på D0 pre-intervensjon, D10 og D30. Translasjonsblodprøver på inflammatorisk cytokinvurdering vil bli utført på D0 før intervensjon, 12 timer etter intervensjon, 24 timer, 48 timer og på D10 og D30. Vevsbiopsi for fritt cisplatin PK og pleurabiopsi for vevsimmuninfiltrasjon vil bli utført på D0 før og etter behandlingsadministrering.

Vurdering av malign pleural effusjon (MPE): Immunmiljø og neoantigenlandskap vil bli samlet inn før PITHAC-prosedyren og via det inneliggende pleurakateteret (D0, ved utskrivning fra sykehus og D10).

STATISTISKE METODER:

DEL A: Doseeskalering og MTD-bestemmelse: Prøvestørrelsen er satt til å bestemme MTD ved å bruke 3+3-designet. Kohorter på 3-6 pasienter vil bli rekruttert sekvensielt ved hver av cisplatindosene. Det totale antallet pasienter forventes å være 12 med maksimalt 24, avhengig av nivået av MTD. Dersom det er pasienter som ikke er evaluerbare for målene i studien, vil ytterligere pasienter bli registrert. Pasienter som ikke er evaluerbare vil bli erstattet, men ikke trekke seg fra studien.

Primæranalyse: dosebegrensende toksisiteter; For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av cisplatin administrert med PITHAC, er det primære studieresultatet forekomsten av dosebegrensende toksisiteter (DLT). Antallet og andelen av pasienter med DLT vil bli presentert totalt sett og etter dose og vil bli plottet vs. dose. MTD-en vises grafisk. Sekundære analyser: sikkerhetsprofil for cisplatin administrert med PITHAC: Sikkerhetsanalysen vil bli utført på sikkerhetspopulasjonen. - Frekvenser for behandlingsfremkallende AE ​​vil bli oppsummert etter systemorganklasse og foretrukket term (MedDRA) totalt sett og etter dose. Bivirkninger vil også bli tabellert etter systemorganklasse og foretrukket term inkludert maksimal alvorlighetsgrad i henhold til NCI-CTCAE-kriteriene versjon 5 og forhold til behandling. Forekomsten av behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger og SAE vil bli oppsummert samlet og etter dose. -Safety Lab-parametre og vitale tegn ved før- og etterbehandling og tilsvarende endringer fra før-behandling vil bli presentert etter dose som beskrivende statistikk. Effektanalyse vil bli utført på effektpopulasjon. Dyspné vil bli skåret fra screening til D30. Dyspné-skår vil bli presentert ved før- og etterbehandling og endring fra før- til etterbehandling vil bli presentert som beskrivende statistikk etter dose. Pleurainfusjonsindeksen vil bli bestemt ved å sammenligne røntgen av thorax før behandling (D0) og etterbehandling ved D1, D10 og 30 dager og pleurodese eller plassering av inneliggende kateter. Indeksen vil bli presentert ved før- og etterbehandling og endring fra før- til etterbehandling vil bli presentert som beskrivende statistikk etter dose. Utforskende endepunkter: eksplorative analyser vil bli utført ved immunfarging av vev og bildeanalyse vil bli utført. Konsentrasjonen av cisplatin i tumorvev ved begynnelsen og slutten av mild hypertermi PITHAC vil bli evaluert med Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) som vil tillate visualisering av cisplatindistribusjon og penetrasjon i tumorbiopsier. Korrelasjonen mellom cisplatinkonsentrasjon og penetrasjon i tumorvev og klinisk respons vil bli utforsket. Immuninfiltrasjon i tumorvev vil bli vurdert ved immunfarging og bildeanalyse vil bli utført. Proporsjoner av immunceller i perifert blod før og etter PITHAC ved D0, 10 og 30 vil bli utforsket ved bruk av DURAClone Panels for flowcytometri.

DEL B: Utvidelse: Bestemmelse av prøvestørrelse: prøven i ekspansjonsfasen er ikke basert på en formell hypotese. For å evaluere sikkerheten til cisplatin administrert av PITHAC ved RD og foreta en innledende evaluering av effekt, vil totalt 15 pasienter bli registrert i denne utforskende delen av studien. Statistiske kriterier for avslutning av forsøket: det er ingen statistiske kriterier for avslutning av forsøket i denne delen av studien.

Primæranalyse: dosebegrensende toksisiteter; For å bestemme maksimal tolerert dose (MTD) av cisplatin administrert med PITHAC, er det primære studieresultatet forekomsten av dosebegrensende toksisiteter (DLT). Antallet og andelen av pasienter med DLT vil bli presentert totalt sett og etter dose og vil bli plottet vs. dose. MTD-en vises grafisk. Sekundære analyser: sikkerhetsprofil for cisplatin administrert med PITHAC: Sikkerhetsanalysen vil bli utført på sikkerhetspopulasjonen. - Frekvenser for behandlingsfremkallende AE ​​vil bli oppsummert etter systemorganklasse og foretrukket term (MedDRA) totalt sett og etter dose. Bivirkninger vil også bli tabellert etter systemorganklasse og foretrukket term inkludert maksimal alvorlighetsgrad i henhold til NCI-CTCAE-kriteriene versjon 5 og forhold til behandling. Forekomsten av behandlingsavbrudd på grunn av bivirkninger og SAE vil bli oppsummert samlet og etter dose. -Safety Lab-parametre og vitale tegn ved før- og etterbehandling og tilsvarende endringer fra før-behandling vil bli presentert etter dose som beskrivende statistikk. Effektanalyse vil bli utført på effektpopulasjon. Dyspné vil bli skåret fra screening til D30. Dyspné-skår vil bli presentert ved før- og etterbehandling og endring fra før- til etterbehandling vil bli presentert som beskrivende statistikk etter dose. Pleurainfusjonsindeksen vil bli bestemt ved å sammenligne røntgen av thorax før behandling (D0) og etterbehandling ved D1, D10 og 30 dager og pleurodese eller plassering av inneliggende kateter. Indeksen vil bli presentert ved før- og etterbehandling og endring fra før- til etterbehandling vil bli presentert som beskrivende statistikk etter dose. Utforskende endepunkter: eksplorative analyser vil bli utført ved immunfarging av vev og bildeanalyse vil bli utført. Konsentrasjonen av cisplatin i tumorvev ved begynnelsen og slutten av mild hypertermi PITHAC vil bli evaluert med Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) som vil tillate visualisering av cisplatindistribusjon og penetrasjon i tumorbiopsier. Korrelasjonen mellom cisplatinkonsentrasjon og penetrasjon i tumorvev og klinisk respons vil bli utforsket. Immuninfiltrasjon i tumorvev vil bli vurdert ved immunfarging og bildeanalyse vil bli utført. Proporsjoner av immunceller i perifert blod før og etter PITHAC ved D0, 10 og 30 vil bli utforsket ved bruk av DURAClone Panels for flowcytometri.

KVALITETSSIKRING OG KONTROLL: alle data som samles inn vil bli kodet og registrert på RedCap-søkeprogramvaren. Samsvaret til eCRF med protokollspesifikasjoner kontrolleres og valideres av SI og/eller kvalifiserte personer, i henhold til ICH GCP. Case Report Forms (eCRF): elektronisk dataregistrering vil bli utført via en nettbasert applikasjon (REDCap). Sikkerhetspassord vil bli gitt til hver riktig opplært etterforsker. En eCRF for datainnsamling skal utvikles i Redcap. REDCap-databasen vil registrere dataene som er oppnådd med kodenummeret som er spesifikt for hver pasient: denne koden vil bestå av PITHAC-01, PITHAC-02 osv…. En spesifikk emneidentifikasjonslogg vil bli kompilert for å registrere identifiserende informasjon til påmeldte deltakere, og gi lenken til individuelle tilskrevne koder. Dette dokumentet (word-filen) vil bli oppbevart separat, det vil være passordbeskyttet og lagret i en sikker katalog på en CHUV-server. Ved slutten av prosjektet vil fagidentifikasjonsloggen bli ført av hovedetterforskeren. Beste praksis vil bli tatt i bruk for å sikre at data er fullstendige, pålitelige og korrekt behandlet, og dermed gi høykvalitetsdata, holde antallet feil og manglende data så lavt som mulig, og samle inn en maksimal mengde nøyaktige data for analyse. Dataene som samles inn gjennom RedCap® vil automatisk bli kontrollert ved implementering av datavalideringsregler (f.eks. datatype, maksimum/minimumsområde, manglende datasjekker og andre logiske tester) og automatiske varsler. Spesifikasjon av kildedokumenter: studiemonitorer vil utføre løpende kildedataverifisering for å bekrefte at kritiske protokolldata (dvs. kildedata) som er lagt inn i eCRF-ene av autorisert stedspersonell er nøyaktige, fullstendige og verifiserbare fra kildedokumenter. Kildedokumenter (papir eller elektroniske) er de der pasientdata registreres og dokumenteres for første gang. De inkluderer, men er ikke begrenset til, sykehusjournaler, kliniske og kontorskjemaer, laboratorienotater, memoranda, evalueringssjekklister, apotekutleveringsjournaler, registrerte data fra automatiserte instrumenter, kopier av transkripsjoner som er sertifisert etter bekreftelse som nøyaktige og fullstendige, X -stråler, pasientmapper og journaler som oppbevares på apotek, laboratorier og medisinsk-tekniske avdelinger som er involvert i den kliniske utprøvingen. Etterforskeren må oppbevare en emnefil (medisinsk fil, originale journaler) elektronisk (SOARIAN/ARCHIMEDE) for hvert emne som er inkludert i rettssaken. Alle dokumenter som inneholder kildedata skal arkiveres i den elektroniske pasientmappe. Elektroniske emnefiler (SOARIAN/ARCHIMEDE) vil være tilgjengelige for monitoren for å utføre kildedataverifisering. Oppbevaring/arkivering: SI vil oppbevare kopier av pasientforsøksjournalene (CRF, pasientinformert samtykkeerklæring, legemiddelregistreringslogger og all annen informasjon samlet inn under utprøvingen) og dokumentasjon inntil minst 10 år etter avslutningen av forsøket. må være tilgjengelig for gjennomgang av overvåkeren og må være klar for sponsorrevisjon så vel som for inspeksjon av kompetente myndigheter under og etter forsøket og må være trygt arkivert i minst 10 år (eller i henhold til lokale krav eller som på annen måte varslet av sponsoren ) etter slutten av rettssaken. Dokumentene som skal arkiveres inkluderer emneidentifikasjonslisten og de signerte emne-ICFene.

Sikkerhetsovervåking (dose-eskaleringsdel): et prøvesikkerhetsråd (TSB) vil bli opprettet for del A av forsøket, som er ansvarlig for å opprettholde den vitenskapelige integriteten til forsøket og sikkerheten til pasientene. Dette styret vil gjennomgå DLT-ene for hver kohort og bestemme om de skal eskalere eller ikke til neste dosenivå (neste kohort). Detaljer om doseeskaleringsdesign, regler og rollen til TSB er gitt i DEP. TSB vil gi grønt lys for å starte del B etter anbefalt dosebekreftelse, basert på sikkerhets- og effektdata for alle pasienter som er registrert i del A. For del B ligger ansvaret for sikkerheten til den enkelte pasient hos utrederen og SI . Overvåking av kliniske forsøk: Kliniske overvåkingsaktiviteter har det endelige formålet å garantere at rettighetene og velværet til menneskelige forsøkspersoner beskyttes, at de rapporterte studiedataene er nøyaktige, fullstendige og verifiserbare fra kildedokumenter, og at gjennomføringen av studien er i samsvar med den siste godkjente versjonen av studieprotokollen, med ICH-GCP-retningslinjer og gjeldende forskrifter.