Behandling Pleural karcinos av trycksatt intrathoracic hypertermisk aerosol Cisplatin administrering (PITHAC)

Biverkningar: utvärderingen av säkerheten för cisplatin administrerat av PITHAC är det primära effektmåttet för båda delarna av studien Cisplatinadministration kommer att utföras på D0. Postoperativ smärtbehandling enligt programmet Enhanced Recovery After Surgery efter det kirurgiska ingreppet.

Dyspnépoäng kommer att bedömas vid screening och varje dag fram till D10 och kontrolleras en sista gång vid D30 med CR-10-skalan.

Bröströntgen kommer att utföras vid screening, D0, 24 timmar efter intervention, D10 och D30.

Övervakning av biverkningar (AE), allvarliga och icke-allvarliga, kommer att utföras under hela studien från operationen.

Blodprover för cisplatin farmakokinetik PK kommer att utföras på D0 före intervention, 12 timmar efter intervention, 24 timmar och 48 timmar efter intervention.

Translationella blodprov för immunprofilering kommer att utföras på D0 pre-intervention, D10 och D30. Translationella blodprover för bedömning av inflammatoriska cytokiner kommer att utföras på D0 före intervention, 12 timmar efter intervention, 24 timmar, 48 timmar och på D10 och D30. Vävnadsbiopsi för fritt cisplatin PK och pleurabiopsi för vävnadsimmuninfiltration kommer att utföras på D0 före och efter administrering av behandlingen.

Bedömning av malign pleurautgjutning (MPE): Immunmiljö och neoantigenlandskap kommer att samlas in före PITHAC-proceduren och via den inneboende pleurala katetern (D0, vid utskrivning från sjukhus och D10).

STATISTISKA METODER:

DEL A: Doseskalering och MTD-bestämning: Provstorleken ställs in för att bestämma MTD med hjälp av 3+3-designen. Kohorter om 3-6 patienter kommer att rekryteras sekventiellt vid var och en av cisplatindoserna. Det totala antalet patienter förväntas vara 12 med maximalt 24, beroende på nivån på MTD. Om det finns patienter som inte är utvärderingsbara för målen i studien, kommer ytterligare patienter att inkluderas. Patienter som inte går att utvärdera kommer att ersättas men inte dra sig ur studien.

Primär analys: dosbegränsande toxicitet; För att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) av cisplatin administrerat med PITHAC, är det primära studieresultatet förekomsten av dosbegränsande toxiciteter (DLT). Antalet och andelen patienter med DLT kommer att presenteras totalt och per dos och kommer att plottas mot dos. MTD kommer att visas grafiskt. Sekundära analyser: säkerhetsprofil för cisplatin administrerat med PITHAC: Säkerhetsanalysen kommer att utföras på säkerhetspopulationen. -Frekvenser för biverkningar som uppstår vid behandling kommer att sammanfattas efter organsystem och föredragen term (MedDRA) totalt och efter dos. Biverkningar kommer också att tas i tabellform efter organsystem och föredragen term inklusive maximal svårighetsgrad enligt NCI-CTCAE-kriterierna version 5 och förhållande till behandling. Incidensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar och SAE kommer att sammanfattas övergripande och per dos. -Safety Lab-parametrar och vitala tecken vid för- och efterbehandling och motsvarande förändringar från förbehandling kommer att presenteras per dos som beskrivande statistik. Effektanalys kommer att utföras på effektpopulationen. Dyspné kommer att bedömas från screening till D30. Dyspnépoäng kommer att presenteras vid före och efter behandling och förändring från före till efterbehandling kommer att presenteras som beskrivande statistik per dos. Det pleurala infusionsindexet kommer att bestämmas genom att jämföra lungröntgenbilder före behandling (D0) och efterbehandling vid D1, D10 och 30 dagar och pleurodes eller placering av kateter. Indexet kommer att presenteras vid före och efter behandling och förändring från före till efterbehandling kommer att presenteras som beskrivande statistik per dos. Exploratory endpoints: explorativa analyser kommer att utföras genom vävnadsimmunfärgning och bildanalys kommer att utföras. Koncentrationen av cisplatin i tumörvävnad i början och slutet av mild hypertermi PITHAC kommer att utvärderas med Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) som kommer att möjliggöra visualisering av cisplatinfördelning och penetration i tumörbiopsier. Korrelationen mellan cisplatinkoncentration och penetration i tumörvävnad och klinisk respons kommer att undersökas. Immuninfiltration i tumörvävnader kommer att bedömas genom immunfärgningar och bildanalys kommer att utföras. Immuncellers proportioner i perifert blod före och efter PITHAC vid D0, 10 och 30 kommer att utforskas med DURAClone Panels för flödescytometri.

DEL B: Expansion: Bestämning av provstorlek: provet i expansionsfasen är inte baserat på en formell hypotes. För att utvärdera säkerheten för cisplatin administrerat av PITHAC vid RD och genomföra en första utvärdering av effekten, kommer totalt 15 patienter att inkluderas i denna explorativa del av studien. Statistiska kriterier för avslutande av försöket: det finns inga statistiska kriterier för avslutande av försöket i denna del av studien.

Primär analys: dosbegränsande toxicitet; För att fastställa den maximala tolererade dosen (MTD) av cisplatin administrerat med PITHAC, är det primära studieresultatet förekomsten av dosbegränsande toxiciteter (DLT). Antalet och andelen patienter med DLT kommer att presenteras totalt och per dos och kommer att plottas mot dos. MTD kommer att visas grafiskt. Sekundära analyser: säkerhetsprofil för cisplatin administrerat med PITHAC: Säkerhetsanalysen kommer att utföras på säkerhetspopulationen. -Frekvenser för biverkningar som uppstår vid behandling kommer att sammanfattas efter organsystem och föredragen term (MedDRA) totalt och efter dos. Biverkningar kommer också att tas i tabellform efter organsystem och föredragen term inklusive maximal svårighetsgrad enligt NCI-CTCAE-kriterierna version 5 och förhållande till behandling. Incidensen av behandlingsavbrott på grund av biverkningar och SAE kommer att sammanfattas övergripande och per dos. -Safety Lab-parametrar och vitala tecken vid för- och efterbehandling och motsvarande förändringar från förbehandling kommer att presenteras per dos som beskrivande statistik. Effektanalys kommer att utföras på effektpopulationen. Dyspné kommer att bedömas från screening till D30. Dyspnépoäng kommer att presenteras vid före och efter behandling och förändring från före till efterbehandling kommer att presenteras som beskrivande statistik per dos. Det pleurala infusionsindexet kommer att bestämmas genom att jämföra lungröntgenbilder före behandling (D0) och efterbehandling vid D1, D10 och 30 dagar och pleurodes eller placering av kateter. Indexet kommer att presenteras vid före och efter behandling och förändring från före till efterbehandling kommer att presenteras som beskrivande statistik per dos. Exploratory endpoints: explorativa analyser kommer att utföras genom vävnadsimmunfärgning och bildanalys kommer att utföras. Koncentrationen av cisplatin i tumörvävnad i början och slutet av mild hypertermi PITHAC kommer att utvärderas med Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) som kommer att möjliggöra visualisering av cisplatinfördelning och penetration i tumörbiopsier. Korrelationen mellan cisplatinkoncentration och penetration i tumörvävnad och klinisk respons kommer att undersökas. Immuninfiltration i tumörvävnader kommer att bedömas genom immunfärgningar och bildanalys kommer att utföras. Immuncellers proportioner i perifert blod före och efter PITHAC vid D0, 10 och 30 kommer att utforskas med DURAClone Panels för flödescytometri.

KVALITETSSÄKRING OCH KONTROLL: all data som samlas in kommer att kodas och registreras i RedCaps sökprogram. Överensstämmelsen för eCRF med protokollspecifikationerna kontrolleras och valideras av SI och/eller kvalificerade personer, enligt ICH GCP. Fallrapportformulär (eCRF): elektronisk datainmatning kommer att utföras via en webbaserad applikation (REDCap). Säkerhetslösenord kommer att ges till varje utbildad utredare. En eCRF för datainsamling kommer att utvecklas i Redcap. REDCap-databasen kommer att registrera de erhållna uppgifterna med kodnumret som är specifikt för varje patient: denna kod kommer att bestå av PITHAC-01, PITHAC-02 etc…. En specifik ämnesidentifikationslogg kommer att sammanställas för att registrera identifieringsinformationen för registrerade deltagare, vilket ger länken till individuella tillskrivna koder. Detta dokument (word-fil) kommer att förvaras separat, det kommer att vara lösenordsskyddat och sparas i en säker katalog på en CHUV-server. I slutet av projektet kommer ämnesidentifieringsloggen att föras av huvudutredaren. Bästa praxis kommer att antas för att säkerställa att data är fullständiga, tillförlitliga och bearbetade korrekt, vilket ger data av hög kvalitet, håller antalet fel och saknade data så lågt som möjligt och samlar in en maximal mängd korrekt data för analys. Data som samlas in genom RedCap® kommer automatiskt att kontrolleras genom implementering av datavalideringsregler (t.ex. datatyp, maximalt/minimumintervall, saknade datakontroller och andra logiska tester) och automatiska varningar. Specifikation av källdokument: studieövervakare kommer att utföra fortlöpande källdataverifiering för att bekräfta att kritiska protokolldata (d.v.s. källdata) som matats in i eCRF:erna av auktoriserad platspersonal är korrekta, fullständiga och verifierbara från källdokument. Källdokument (papper eller elektroniska) är de där patientdata registreras och dokumenteras för första gången. De inkluderar, men är inte begränsade till, sjukhusjournaler, kliniska diagram och kontorsdiagram, laboratorieanteckningar, promemorior, utvärderingschecklistor, register över apoteksdispenser, registrerade data från automatiserade instrument, kopior av transkriptioner som efter verifiering bekräftas som korrekta och fullständiga, X - strålar, patientjournaler och register som förvaras på apotek, laboratorier och medicintekniska avdelningar som är involverade i den kliniska prövningen. Utredaren måste förvara en ämnesfil (medicinsk fil, originaljournaler) elektroniskt (SOARIAN/ARCHIMEDE) för varje ämne som ingår i försöket. Alla dokument som innehåller källdata ska arkiveras i den elektroniska patientjournalen. Elektroniska ämnesfiler (SOARIAN/ARCHIMEDE) kommer att vara tillgängliga för monitorn för att utföra källdataverifiering. Journalföring/arkivering: SI kommer att behålla kopior av patientprövningsjournaler (CRF, patientinformerat samtycke, läkemedelsinventeringsloggar och all annan information som samlats in under prövningen) och dokumentation till minst 10 år efter prövningens avslutande. måste vara tillgänglig för granskning av övervakaren och måste vara redo för sponsorrevision såväl som för inspektion av behöriga myndigheter under och efter försöket och måste arkiveras säkert i minst 10 år (eller enligt lokala krav eller som på annat sätt meddelats av sponsorn ) efter utgången av rättegången. De dokument som på så sätt ska arkiveras inkluderar ämnesidentifikationslistan och de undertecknade ämnes-ICF:erna.

Säkerhetsövervakning (doseskaleringsdel): en prövningssäkerhetsnämnd (TSB) kommer att bildas för del A av prövningen, som ansvarar för att upprätthålla prövningens vetenskapliga integritet och patienters säkerhet. Denna styrelse kommer att granska DLT:erna för varje kohort och besluta om den ska eskalera eller inte till nästa dosnivå (nästa kohort). Detaljer om dosökningsdesignen, reglerna och TSB:s roll finns i DEP. TSB kommer att ge grönt ljus för att starta del B efter rekommenderad dosbekräftelse, baserat på säkerhets- och effektdata för alla patienter som ingår i del A. För del B ligger ansvaret för den enskilda patientens säkerhet på utredaren och SI . Övervakning av kliniska prövningar: kliniska övervakningsaktiviteter har det yttersta syftet att garantera att mänskliga försökspersoners rättigheter och välbefinnande skyddas, att de rapporterade studiedata är korrekta, fullständiga och verifierbara från källdokument och att genomförandet av studien överensstämmer med den senaste godkända versionen av studieprotokollet, med ICH-GCP-riktlinjer och tillämpliga bestämmelser.