Лечение плеврального рака при внутригрудном гипертермическом аэрозоле под давлением введением цисплатина (PITHAC)

Нежелательные явления: оценка безопасности цисплатина, вводимого PITHAC, является основной конечной точкой обеих частей исследования. Введение цисплатина будет осуществляться в день D0. Послеоперационное обезболивание по программе Enhanced Recovery After Surgery после хирургического вмешательства.

Оценка одышки будет оцениваться при скрининге и каждый день до D10 и последний раз проверяться на D30 с использованием шкалы CR-10.

Рентгенография грудной клетки будет выполнена во время скрининга, D0, через 24 часа после вмешательства, D10 и D30.

Мониторинг нежелательных явлений (НЯ), серьезных и несерьезных, будет проводиться на протяжении всего исследования, начиная с операции.

Образцы крови для определения фармакокинетики цисплатина PK будут взяты в день D0 до вмешательства, через 12 часов после вмешательства, через 24 часа и 48 часов после вмешательства.

Трансляционные анализы крови для определения иммунного профиля будут проводиться перед вмешательством D0, D10 и D30. Трансляционные анализы крови для оценки воспалительных цитокинов будут проводиться в день D0 до вмешательства, через 12 часов после вмешательства, через 24 часа, 48 часов, а также в дни D10 и D30. Биопсия ткани на наличие свободного цисплатина ПК и биопсия плевры на предмет иммунной инфильтрации тканей будут проводиться в день D0 до и после введения лечения.

Оценка злокачественного плеврального выпота (MPE): Иммунная среда и неоантигенный ландшафт будут собраны перед процедурой PITHAC и через постоянный плевральный катетер (D0, при выписке из больницы и D10).

СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ:

ЧАСТЬ А: Увеличение дозы и определение MTD: Размер выборки устанавливается для определения MTD с использованием схемы 3+3. Когорты из 3-6 пациентов будут набираться последовательно для приема каждой дозы цисплатина. Ожидается, что общее количество пациентов составит 12, максимум 24, в зависимости от уровня МПД. Если есть пациенты, которые не подлежат оценке для целей исследования, будут включены дополнительные пациенты. Пациенты, не подлежащие оценке, будут заменены, но не исключены из исследования.

Первичный анализ: дозолимитирующая токсичность; Для определения максимально переносимой дозы (MTD) цисплатина, вводимого вместе с PITHAC, основным результатом исследования является возникновение дозолимитирующей токсичности (DLT). Число и доля пациентов с ДЛТ будут представлены в целом и по дозам, а также будут построены в зависимости от дозы. MTD будет отображен графически. Вторичные анализы: профиль безопасности цисплатина, вводимого вместе с PITHAC. Анализ безопасности будет проводиться на группе безопасности. -Частота возникающих при лечении НЯ будет суммирована по классу систем органов и предпочтительному термину (MedDRA) в целом и по дозе. НЯ также будут сведены в таблицу по классу систем органов и предпочтительному термину, включая максимальную степень тяжести в соответствии с критериями NCI-CTCAE версии 5 и связью с лечением. Частота прекращения лечения из-за НЯ и СНЯ будет суммирована в целом и по дозам. - Лабораторные параметры безопасности и жизненные показатели до и после лечения, а также соответствующие изменения по сравнению с предварительным лечением будут представлены по дозам в виде описательной статистики. Анализ эффективности будет проводиться на популяции эффективности. Одышка будет оцениваться от скрининга до D30. Оценка одышки будет представлена ​​до и после лечения, а изменение от до лечения к после лечения будет представлено в виде описательной статистики по дозе. Индекс плевральной инфузии будет определяться путем сравнения рентгенограмм грудной клетки до лечения (D0) и после лечения в D1, D10 и 30 дней, а также плевродеза или установки постоянного катетера. Индекс будет представлен до и после лечения, а изменение от до лечения к после лечения будет представлено в виде описательной статистики по дозе. Исследовательские конечные точки: будут проводиться исследовательские анализы путем иммуноокрашивания тканей и анализа изображений. Концентрация цисплатина в опухолевой ткани в начале и конце легкой гипертермии PITHAC будет оцениваться с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой лазерной абляции (LA-ICP-MS), которая позволит визуализировать распределение и проникновение цисплатина в биопсию опухоли. Будет изучена корреляция между концентрацией цисплатина и проникновением в опухолевую ткань и клиническим ответом. Иммунная инфильтрация в опухолевых тканях будет оцениваться с помощью иммуноокрашивания и анализа изображений. Пропорции иммунных клеток в периферической крови до и после PITHAC на D0, 10 и 30 будут исследованы с использованием панелей DURAClone для проточной цитометрии.

ЧАСТЬ B: Расширение: определение размера выборки: выборка на этапе расширения не основана на формальной гипотезе. Чтобы оценить безопасность цисплатина, назначаемого PITHAC в отделении РД, и провести первоначальную оценку эффективности, в эту исследовательскую часть исследования будут включены в общей сложности 15 пациентов. Статистические критерии прекращения исследования: статистических критериев прекращения исследования в этой части исследования нет.

Первичный анализ: дозолимитирующая токсичность; Для определения максимально переносимой дозы (MTD) цисплатина, вводимого вместе с PITHAC, основным результатом исследования является возникновение дозолимитирующей токсичности (DLT). Число и доля пациентов с ДЛТ будут представлены в целом и по дозам, а также будут построены в зависимости от дозы. MTD будет отображен графически. Вторичные анализы: профиль безопасности цисплатина, вводимого вместе с PITHAC. Анализ безопасности будет проводиться на группе безопасности. -Частота возникающих при лечении НЯ будет суммирована по классу систем органов и предпочтительному термину (MedDRA) в целом и по дозе. НЯ также будут сведены в таблицу по классу систем органов и предпочтительному термину, включая максимальную степень тяжести в соответствии с критериями NCI-CTCAE версии 5 и связью с лечением. Частота прекращения лечения из-за НЯ и СНЯ будет суммирована в целом и по дозам. - Лабораторные параметры безопасности и жизненные показатели до и после лечения, а также соответствующие изменения по сравнению с предварительным лечением будут представлены по дозам в виде описательной статистики. Анализ эффективности будет проводиться на популяции эффективности. Одышка будет оцениваться от скрининга до D30. Оценка одышки будет представлена ​​до и после лечения, а изменение от до лечения к после лечения будет представлено в виде описательной статистики по дозе. Индекс плевральной инфузии будет определяться путем сравнения рентгенограмм грудной клетки до лечения (D0) и после лечения в D1, D10 и 30 дней, а также плевродеза или установки постоянного катетера. Индекс будет представлен до и после лечения, а изменение от до лечения к после лечения будет представлено в виде описательной статистики по дозе. Исследовательские конечные точки: будут проводиться исследовательские анализы путем иммуноокрашивания тканей и анализа изображений. Концентрация цисплатина в опухолевой ткани в начале и конце легкой гипертермии PITHAC будет оцениваться с помощью масс-спектрометрии с индуктивно связанной плазмой лазерной абляции (LA-ICP-MS), которая позволит визуализировать распределение и проникновение цисплатина в биопсию опухоли. Будет изучена корреляция между концентрацией цисплатина и проникновением в опухолевую ткань и клиническим ответом. Иммунная инфильтрация в опухолевых тканях будет оцениваться с помощью иммуноокрашивания и анализа изображений. Пропорции иммунных клеток в периферической крови до и после PITHAC на D0, 10 и 30 будут исследованы с использованием панелей DURAClone для проточной цитометрии.

ОБЕСПЕЧЕНИЕ И КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА: все собранные данные будут закодированы и записаны в поисковом программном обеспечении RedCap. Соответствие eCRF спецификациям протокола проверяется и подтверждается SI и/или квалифицированными специалистами в соответствии с ICH GCP. Формы отчетов о случаях заболевания (eCRF): ввод электронных данных будет осуществляться через веб-приложение (REDCap). Пароли безопасности будут предоставлены каждому должным образом обученному следователю. В Redcap будет разработана электронная ИРК для сбора данных. В базу данных REDCap будут записываться полученные данные с кодовым номером, специфичным для каждого пациента: этот код будет состоять из PITHAC-01, PITHAC-02 и т. д. Для регистрации идентификационной информации зарегистрированных участников будет составлен специальный журнал идентификации субъектов, обеспечивающий ссылку на отдельные присвоенные коды. Этот документ (файл Word) будет храниться отдельно, он будет защищен паролем и сохранен в безопасном каталоге на сервере CHUV. По окончании проекта журнал идентификации субъектов будет храниться у главного исследователя. Будут применены лучшие практики для обеспечения полноты, надежности и правильности обработки данных, что позволит обеспечить высокое качество данных, свести к минимуму количество ошибок и недостающих данных и собрать максимальное количество точных данных для анализа. Данные, собранные с помощью RedCap®, будут автоматически проверяться с помощью правил проверки данных (например, тип данных, максимальный/минимальный диапазон, проверки отсутствующих данных и другие логические тесты) и автоматических оповещений. Спецификация исходных документов: наблюдатели исследования будут выполнять постоянную проверку исходных данных, чтобы подтвердить, что важные протокольные данные (т. е. исходные данные), введенные в электронные ИРК уполномоченным персоналом объекта, являются точными, полными и поддающимися проверке на основе исходных документов. Первичными документами (бумажными или электронными) являются те, в которых данные о пациенте записываются и документируются впервые. Они включают, помимо прочего, больничные записи, клинические и служебные карты, лабораторные записи, меморандумы, контрольные списки оценок, записи об отпусках в аптеках, записанные данные с автоматических инструментов, копии транскрипций, точные и полные после проверки которых удостоверяются, X -лучи, файлы пациентов и записи, хранящиеся в аптеках, лабораториях и медико-технических подразделениях, участвующих в клиническом исследовании. Исследователь должен хранить файл субъекта (медицинскую карту, оригинальные медицинские записи) в электронном виде (SOARIAN/ARCHIMEDE) для каждого субъекта, включенного в исследование. Все документы, содержащие исходные данные, должны быть размещены в электронной карте пациента. Электронные тематические файлы (SOARIAN/ARCHIMEDE) будут доступны Монитору для проверки исходных данных. Хранение/архивирование записей: SI будет хранить копии записей об испытаниях пациентов (ИРК, заявление об информированном согласии пациента, журналы инвентаризации лекарств и всю другую информацию, собранную во время исследования) и документацию в течение как минимум 10 лет после прекращения исследования. должен быть доступен для проверки наблюдателем и должен быть готов к аудиту Спонсора, а также к проверке компетентными органами во время и после исследования и должен храниться в безопасном архиве в течение как минимум 10 лет (или в соответствии с местными требованиями, или иным образом уведомленным Спонсором). ) после окончания судебного разбирательства. Документы, подлежащие архивированию таким образом, включают список идентификации субъектов и подписанные ICF субъектов.

Мониторинг безопасности (часть повышения дозы): для части А исследования будет создан Совет по безопасности испытаний (TSB), который будет нести ответственность за поддержание научной честности исследования и безопасности пациентов. Этот Совет рассмотрит DLT каждой когорты и решит, следует ли переходить на следующий уровень дозы (следующая когорта) или нет. Подробная информация о схеме повышения дозы, правилах и роли TSB представлена ​​в DEP. TSB даст зеленый свет на начало части B после подтверждения рекомендованной дозы на основе данных о безопасности и эффективности всех пациентов, включенных в часть A. В части B ответственность за безопасность отдельного пациента лежит на исследователе и SI. . Мониторинг клинических исследований: деятельность по клиническому мониторингу имеет своей конечной целью гарантировать, что права и благополучие людей защищены, что сообщаемые данные исследования являются точными, полными и проверяемыми на основе первичных документов, а также что проведение исследования соответствует последняя утвержденная версия протокола исследования с рекомендациями ICH-GCP и применимыми правилами.