Léčba pleurální karcinózy podáním cisplatiny v tlakovém nitrohrudním hypertermickém aerosolu (PITHAC)

Nežádoucí účinky: hodnocení bezpečnosti cisplatiny podávané pomocí PITHAC je primárním cílovým parametrem obou částí studie Podávání cisplatiny bude provedeno v D0. Léčba pooperační bolesti podle programu Enhanced Recovery After Surgery po chirurgickém výkonu.

Skóre dušnosti bude hodnoceno při screeningu a každý den až do D10 a naposledy kontrolováno v D30 pomocí stupnice CR-10.

Rentgen hrudníku bude proveden při screeningu, D0, 24 hodin po intervenci, D10 a D30.

Monitorování nežádoucích příhod (AE), závažných i nezávažných, bude prováděno v průběhu studie od chirurgického zákroku.

Vzorky krve pro farmakokinetiku PK cisplatiny budou provedeny v D0 před intervencí, 12 hodin po intervenci, 24 hodin a 48 hodin po intervenci.

Translační krevní testy pro imunitní profilování budou provedeny na D0 před intervencí, D10 a D30. Translační krevní testy na hodnocení zánětlivých cytokinů budou provedeny v D0 před intervencí, 12 hodin po intervenci, 24 hodin, 48 hodin a v D10 a D30. Tkáňová biopsie pro PK volné cisplatiny a pleurální biopsie pro tkáňovou imunitní infiltraci budou provedeny v D0 před a po podání léčby.

Hodnocení maligního pleurálního výpotku (MPE): Imunitní prostředí a neoantigenní krajina budou odebrány před výkonem PITHAC a prostřednictvím zavedeného pleurálního katétru (D0, při propuštění z nemocnice a D10).

STATISTICKÉ METODY:

ČÁST A: Eskalace dávky a stanovení MTD: Velikost vzorku je nastavena pro stanovení MTD pomocí návrhu 3+3. Pro každou z dávek cisplatiny budou postupně vybrány kohorty 3-6 pacientů. Očekává se, že celkový počet pacientů bude 12 s maximem 24 v závislosti na úrovni MTD. Pokud existují pacienti, kteří nejsou hodnotitelní pro cíle studie, budou zařazeni další pacienti. Pacienti, kteří nejsou hodnotitelní, budou nahrazeni, ale nebudou ze studie vyřazeni.

Primární analýza: toxicita omezující dávku; Pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD) cisplatiny podávané s PITHAC je primárním výsledkem studie výskyt toxicity limitující dávku (DLT). Počet a podíl pacientů s DLT budou uvedeny celkově a podle dávky a budou vyneseny do grafu proti dávce. MTD se zobrazí graficky. Sekundární analýzy: bezpečnostní profil cisplatiny podávané s PITHAC: Bezpečnostní analýza bude provedena na bezpečnostní populaci. - Frekvence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě budou shrnuty podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu (MedDRA) celkově a podle dávky. Nežádoucí účinky budou také uvedeny do tabulky podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu včetně maximálního stupně závažnosti podle kritérií NCI-CTCAE verze 5 a vztahu k léčbě. Incidence přerušení léčby kvůli AE a SAE bude shrnuta celkově a podle dávky. -Bezpečnostní laboratorní parametry a vitální funkce před léčbou a po léčbě a odpovídající změny oproti předchozí léčbě budou prezentovány podle dávky jako popisná statistika. Analýza účinnosti bude provedena na populaci účinnosti. Dyspnoe bude hodnocena od screeningu do D30. Skóre dušnosti bude prezentováno před léčbou a po léčbě a změna mezi před léčbou a po léčbě bude prezentována jako popisná statistika podle dávky. Index pleurální infuze bude stanoven porovnáním rentgenových snímků hrudníku před léčbou (D0) a po léčbě v D1, D10 a 30 dnech a pleurodézou nebo zavedením trvalého katétru. Index bude prezentován před léčbou a po léčbě a změna před léčbou a po léčbě bude prezentována jako popisná statistika podle dávky. Průzkumné koncové body: Průzkumné analýzy budou provedeny imunobarvením tkání a bude provedena obrazová analýza. Koncentrace cisplatiny v nádorové tkáni na začátku a na konci mírné hypertermie PITHAC bude hodnocena pomocí laserové ablační hmotnostní spektrometrie s indukčně vázaným plazmatem (LA-ICP-MS), která umožní vizualizaci distribuce a penetrace cisplatiny v biopsiích nádoru. Bude zkoumána korelace mezi koncentrací cisplatiny a penetrací do nádorové tkáně a klinickou odpovědí. Imunitní infiltrace v nádorových tkáních bude hodnocena imunobarvením a bude provedena obrazová analýza. Podíl imunitních buněk v periferní krvi před a po PITHAC v D0, 10 a 30 bude zkoumán pomocí panelů DURAClone pro průtokovou cytometrii.

ČÁST B: Expanze: Stanovení velikosti vzorku: vzorek ve fázi expanze není založen na formální hypotéze. Za účelem vyhodnocení bezpečnosti cisplatiny podávané PITHAC na RD a provedení počátečního hodnocení účinnosti bude do této průzkumné části studie zařazeno celkem 15 pacientů. Statistická kritéria pro ukončení studie: v této části studie nejsou žádná statistická kritéria pro ukončení studie.

Primární analýza: toxicita omezující dávku; Pro stanovení maximální tolerované dávky (MTD) cisplatiny podávané s PITHAC je primárním výsledkem studie výskyt toxicity limitující dávku (DLT). Počet a podíl pacientů s DLT budou uvedeny celkově a podle dávky a budou vyneseny do grafu proti dávce. MTD se zobrazí graficky. Sekundární analýzy: bezpečnostní profil cisplatiny podávané s PITHAC: Bezpečnostní analýza bude provedena na bezpečnostní populaci. - Frekvence nežádoucích účinků vzniklých při léčbě budou shrnuty podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu (MedDRA) celkově a podle dávky. Nežádoucí účinky budou také uvedeny do tabulky podle tříd orgánových systémů a preferovaného termínu včetně maximálního stupně závažnosti podle kritérií NCI-CTCAE verze 5 a vztahu k léčbě. Incidence přerušení léčby kvůli AE a SAE bude shrnuta celkově a podle dávky. -Bezpečnostní laboratorní parametry a vitální funkce před léčbou a po léčbě a odpovídající změny oproti předchozí léčbě budou prezentovány podle dávky jako popisná statistika. Analýza účinnosti bude provedena na populaci účinnosti. Dyspnoe bude hodnocena od screeningu do D30. Skóre dušnosti bude prezentováno před léčbou a po léčbě a změna mezi před léčbou a po léčbě bude prezentována jako popisná statistika podle dávky. Index pleurální infuze bude stanoven porovnáním rentgenových snímků hrudníku před léčbou (D0) a po léčbě v D1, D10 a 30 dnech a pleurodézou nebo zavedením trvalého katétru. Index bude prezentován před léčbou a po léčbě a změna před léčbou a po léčbě bude prezentována jako popisná statistika podle dávky. Průzkumné koncové body: Průzkumné analýzy budou provedeny imunobarvením tkání a bude provedena obrazová analýza. Koncentrace cisplatiny v nádorové tkáni na začátku a na konci mírné hypertermie PITHAC bude hodnocena pomocí laserové ablační hmotnostní spektrometrie s indukčně vázaným plazmatem (LA-ICP-MS), která umožní vizualizaci distribuce a penetrace cisplatiny v biopsiích nádoru. Bude zkoumána korelace mezi koncentrací cisplatiny a penetrací do nádorové tkáně a klinickou odpovědí. Imunitní infiltrace v nádorových tkáních bude hodnocena imunobarvením a bude provedena obrazová analýza. Podíl imunitních buněk v periferní krvi před a po PITHAC v D0, 10 a 30 bude zkoumán pomocí panelů DURAClone pro průtokovou cytometrii.

ZAJIŠTĚNÍ A KONTROLA KVALITY: všechna shromážděná data budou kódována a zaznamenána ve vyhledávacím softwaru RedCap. Soulad eCRF se specifikacemi protokolu kontroluje a ověřuje SI a/nebo kvalifikovaní jednotlivci podle ICH GCP. Case Report Forms (eCRF): elektronické zadávání dat bude prováděno prostřednictvím webové aplikace (REDCap). Bezpečnostní hesla obdrží každý řádně vyškolený vyšetřovatel. eCRF pro sběr dat bude vyvinut v Redcap. Databáze REDCap zaznamená získaná data s kódovým číslem specifickým pro každého pacienta: tento kód se bude skládat z PITHAC-01, PITHAC-02 atd…. Pro zaznamenání identifikačních údajů zapsaných účastníků bude sestaven specifický identifikační protokol subjektu, který bude obsahovat odkaz na jednotlivé přiřazené kódy. Tento dokument (soubor aplikace Word) bude uchováván samostatně, bude chráněn heslem a uložen v zabezpečeném adresáři na serveru CHUV. Na konci projektu bude hlavní řešitel vést identifikační protokol subjektu. Budou přijaty osvědčené postupy, aby bylo zajištěno, že data jsou úplná, spolehlivá a správně zpracovaná, čímž se zajistí vysoce kvalitní data, počet chyb a chybějících dat bude co nejnižší a bude se shromáždit maximální množství přesných dat pro analýzu. Data shromážděná prostřednictvím RedCap® budou automaticky kontrolována implementací pravidel ověřování dat (např. datový typ, maximální/minimální rozsah, kontroly chybějících dat a další logické testy) a automatických výstrah. Specifikace zdrojových dokumentů: monitorující studie budou provádět průběžné ověřování zdrojových dat, aby potvrdili, že kritická protokolová data (tj. zdrojová data) zadaná do eCRF oprávněnými pracovníky místa jsou přesná, úplná a ověřitelná ze zdrojových dokumentů. Zdrojové dokumenty (papírové nebo elektronické) jsou takové, ve kterých jsou poprvé zaznamenány a zdokumentovány údaje o pacientech. Patří mezi ně mimo jiné nemocniční záznamy, klinické a kancelářské tabulky, laboratorní poznámky, memoranda, kontrolní seznamy hodnocení, záznamy o výdeji lékáren, zaznamenaná data z automatických přístrojů, kopie přepisů, které jsou po ověření ověřeny jako přesné a úplné, X - paprsky, spisy pacientů a záznamy uchovávané v lékárnách, laboratořích a lékařsko-technických odděleních zapojených do klinického hodnocení. Zkoušející musí vést spis subjektu (lékařský spis, originální lékařské záznamy) elektronicky (SOARIAN/ARCHIMEDE) pro každý subjekt zařazený do hodnocení. Všechny dokumenty obsahující zdrojová data musí být uloženy v elektronické kartotéce pacienta. Elektronické předmětové soubory (SOARIAN/ARCHIMEDE) budou přístupné Monitoru za účelem ověření zdrojových dat. Uchovávání/archivace záznamů: SI bude uchovávat kopie záznamů o hodnocení pacientů (CRF, prohlášení o informovaném souhlasu pacienta, protokoly o zásobách léků a všechny další informace shromážděné během studie) a dokumentaci po dobu nejméně 10 let po ukončení studie. musí být k dispozici pro kontrolu monitorem a musí být připraveny pro audit sponzora, stejně jako pro kontrolu ze strany příslušných úřadů během studie a po ní, a musí být bezpečně archivovány po dobu nejméně 10 let (nebo podle místních požadavků nebo jinak oznámených sponzorem ) po skončení soudu. Dokumenty, které mají být takto archivovány, zahrnují Identifikační seznam předmětu a podepsané ICF předmětu.

Sledování bezpečnosti (část týkající se eskalace dávky): Pro část A studie bude ustavena rada pro bezpečnost zkoušek (TSB), která bude odpovědná za zachování vědecké integrity studie a bezpečnosti pacientů. Tento výbor posoudí DLT každé kohorty a rozhodne, zda eskalovat nebo ne eskalovat na další dávkovou úroveň (další kohortu). Podrobnosti o návrhu eskalace dávky, pravidlech a úloze TSB jsou uvedeny v DEP. TSB dá zelenou k zahájení části B po potvrzení doporučené dávky na základě údajů o bezpečnosti a účinnosti všech pacientů zařazených do části A. V případě části B je odpovědnost za bezpečnost jednotlivého pacienta na zkoušejícím a SI . Monitorování klinického hodnocení: Hlavním účelem klinického monitorování je zaručit, že jsou chráněna práva a blaho lidských subjektů, že hlášené údaje ze studie jsou přesné, úplné a ověřitelné ze zdrojových dokumentů a že provádění studie je v souladu s nejnovější schválenou verzi protokolu studie s pokyny ICH-GCP a platnými předpisy.