Tratamiento de la carcinosis pleural por administración de cisplatino en aerosol hipertérmico intratorácico presurizado (PITHAC)

Eventos adversos: la evaluación de la seguridad del cisplatino administrado por PITHAC es el criterio de valoración principal de ambas partes del estudio. La administración de cisplatino se realizará el D0. Manejo del dolor postoperatorio según el programa Enhanced Recovery After Surgery después del procedimiento quirúrgico.

La puntuación de disnea se calificará en el momento de la selección y todos los días hasta el día 10 y se verificará por última vez en el día 30 utilizando la escala CR-10.

Se realizará una radiografía de tórax en el momento de la selección, D0, 24 h después de la intervención, D10 y D30.

Se realizará un seguimiento de los eventos adversos (EA), graves y no graves, durante todo el estudio desde la cirugía.

Se realizarán muestras de sangre para la farmacocinética del cisplatino PK en el D0 previo a la intervención, 12 horas después de la intervención, 24 horas y 48 horas después de la intervención.

Se realizarán análisis de sangre traslacionales para perfiles inmunológicos en la preintervención D0, D10 y D30. Se realizarán análisis de sangre traslacionales para la evaluación de citoquinas inflamatorias en D0 antes de la intervención, 12 h después de la intervención, 24 h, 48 h y en D10 y D30. Biopsia de tejido para PK de cisplatino libre y biopsia pleural para infiltración inmune de tejido se realizará en D0 antes y después de la administración del tratamiento.

Evaluación del derrame pleural maligno (MPE): el entorno inmunológico y el paisaje de neoantígenos se recopilarán antes del procedimiento PITHAC y a través del catéter pleural permanente (D0, al alta hospitalaria y D10).

MÉTODOS DE ESTADÍSTICA:

PARTE A: Aumento de dosis y determinación de la MTD: el tamaño de la muestra se establece para determinar la MTD utilizando el diseño 3+3. Se reclutarán cohortes de 3 a 6 pacientes secuencialmente con cada una de las dosis de cisplatino. Se espera que el número total de pacientes sea 12 con un máximo de 24, dependiendo del nivel de MTD. Si hay pacientes que no son evaluables para los objetivos del estudio, se inscribirán pacientes adicionales. Los pacientes no evaluables serán reemplazados pero no retirados del estudio.

Análisis primario: toxicidades limitantes de dosis; Para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de cisplatino administrado con PITHAC, el resultado principal del estudio es la aparición de toxicidades limitantes de dosis (DLT). El número y la proporción de pacientes con DLT se presentarán en general y por dosis y se representarán frente a la dosis. El MTD se mostrará gráficamente. Análisis secundarios: perfil de seguridad del cisplatino administrado con PITHAC: el análisis de seguridad se realizará en la población de seguridad. -Las frecuencias de EA emergentes del tratamiento se resumirán por clasificación de órganos y sistemas y término preferido (MedDRA) en general y por dosis. Los EA también se tabularán por clasificación de órganos y sistemas y término preferido, incluido el grado de gravedad máximo según los criterios NCI-CTCAE versión 5 y su relación con el tratamiento. La incidencia de interrupciones del tratamiento debido a EA y AAG se resumirá de forma general y por dosis. -Los parámetros de laboratorio de seguridad y los signos vitales antes y después del tratamiento y los cambios correspondientes desde el pretratamiento se presentarán por dosis como estadísticas descriptivas. El análisis de eficacia se realizará en la población de eficacia. La disnea se calificará desde la selección hasta D30. La puntuación de disnea se presentará antes y después del tratamiento y el cambio entre antes y después del tratamiento se presentará como estadística descriptiva por dosis. El índice de infusión pleural se determinará comparando las radiografías de tórax antes del tratamiento (D0) y postratamiento en D1, D10 y 30 días y pleurodesis o colocación de catéter permanente. El índice se presentará antes y después del tratamiento y el cambio entre antes y después del tratamiento se presentará como estadística descriptiva por dosis. Criterios de valoración exploratorios: se realizarán análisis exploratorios mediante inmunotinción de tejidos y análisis de imágenes. La concentración de cisplatino en el tejido tumoral al inicio y al final de la hipertermia leve PITHAC se evaluará mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente por ablación con láser (LA-ICP-MS) que permitirá la visualización de la distribución y penetración del cisplatino en biopsias tumorales. Se explorará la correlación entre la concentración de cisplatino y la penetración en el tejido tumoral y la respuesta clínica. La infiltración inmune en tejidos tumorales se evaluará mediante inmunotinciones y se realizarán análisis de imágenes. Proporciones de células inmunes en sangre periférica antes y después de PITHAC en D0, 10 y 30 se explorarán utilizando paneles DURAClone para citometría de flujo.

PARTE B: Ampliación: Determinación del Tamaño de la Muestra: la muestra en la fase de expansión no se basa en una hipótesis formal. Para evaluar la seguridad del cisplatino administrado por PITHAC en el RD y realizar una evaluación inicial de eficacia, se inscribirá un total de 15 pacientes en esta parte exploratoria del estudio. Criterios estadísticos de finalización del ensayo: no existen criterios estadísticos de finalización del ensayo en esta parte del estudio.

Análisis primario: toxicidades limitantes de dosis; Para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de cisplatino administrado con PITHAC, el resultado principal del estudio es la aparición de toxicidades limitantes de dosis (DLT). El número y la proporción de pacientes con DLT se presentarán en general y por dosis y se representarán frente a la dosis. El MTD se mostrará gráficamente. Análisis secundarios: perfil de seguridad del cisplatino administrado con PITHAC: el análisis de seguridad se realizará en la población de seguridad. -Las frecuencias de EA emergentes del tratamiento se resumirán por clasificación de órganos y sistemas y término preferido (MedDRA) en general y por dosis. Los EA también se tabularán por clasificación de órganos y sistemas y término preferido, incluido el grado de gravedad máximo según los criterios NCI-CTCAE versión 5 y su relación con el tratamiento. La incidencia de interrupciones del tratamiento debido a EA y AAG se resumirá de forma general y por dosis. -Los parámetros de laboratorio de seguridad y los signos vitales antes y después del tratamiento y los cambios correspondientes desde el pretratamiento se presentarán por dosis como estadísticas descriptivas. El análisis de eficacia se realizará en la población de eficacia. La disnea se calificará desde la selección hasta D30. La puntuación de disnea se presentará antes y después del tratamiento y el cambio entre antes y después del tratamiento se presentará como estadística descriptiva por dosis. El índice de infusión pleural se determinará comparando las radiografías de tórax antes del tratamiento (D0) y postratamiento en D1, D10 y 30 días y pleurodesis o colocación de catéter permanente. El índice se presentará antes y después del tratamiento y el cambio entre antes y después del tratamiento se presentará como estadística descriptiva por dosis. Criterios de valoración exploratorios: se realizarán análisis exploratorios mediante inmunotinción de tejidos y análisis de imágenes. La concentración de cisplatino en el tejido tumoral al inicio y al final de la hipertermia leve PITHAC se evaluará mediante espectrometría de masas con plasma acoplado inductivamente por ablación con láser (LA-ICP-MS) que permitirá la visualización de la distribución y penetración del cisplatino en biopsias tumorales. Se explorará la correlación entre la concentración de cisplatino y la penetración en el tejido tumoral y la respuesta clínica. La infiltración inmune en tejidos tumorales se evaluará mediante inmunotinciones y se realizarán análisis de imágenes. Proporciones de células inmunes en sangre periférica antes y después de PITHAC en D0, 10 y 30 se explorarán utilizando paneles DURAClone para citometría de flujo.

GARANTÍA Y CONTROL DE CALIDAD: todos los datos recopilados serán codificados y registrados en el software de búsqueda RedCap. La conformidad del eCRF con las especificaciones del protocolo es verificada y validada por el SI y/o personas calificadas, de acuerdo con ICH GCP. Formularios de informe de caso (eCRF): la entrada de datos electrónicos se realizará a través de una aplicación basada en web (REDCap). Se proporcionarán contraseñas de seguridad a cada investigador debidamente capacitado. En Redcap se desarrollará un eCRF para la recopilación de datos. La base de datos REDCap registrará los datos obtenidos con el número de codificación específico de cada paciente: este código estará formado por PITHAC-01, PITHAC-02 etc…. Se compilará un registro de identificación de sujeto específico para registrar la información de identificación de los participantes inscritos, proporcionando el enlace a los códigos atribuidos individuales. Este documento (archivo de Word) se mantendrá por separado, estará protegido con contraseña y se guardará en un directorio seguro en un servidor CHUV. Al final del proyecto, el investigador principal mantendrá el registro de identificación del sujeto. Se adoptarán mejores prácticas para garantizar que los datos sean completos, confiables y procesados ​​correctamente, proporcionando así datos de alta calidad, manteniendo el número de errores y datos faltantes lo más bajo posible y recopilando la máxima cantidad de datos precisos para el análisis. Los datos recopilados a través de RedCap® se verificarán automáticamente mediante la implementación de reglas de validación de datos (por ejemplo, tipo de datos, rango máximo/mínimo, verificaciones de datos faltantes y otras pruebas lógicas) y alertas automáticas. Especificación de los documentos fuente: los monitores del estudio realizarán una verificación continua de los datos fuente para confirmar que los datos críticos del protocolo (es decir, datos fuente) ingresados ​​en los eCRF por el personal autorizado del sitio sean precisos, completos y verificables a partir de los documentos fuente. Los documentos fuente (en papel o electrónicos) son aquellos en los que se registran y documentan por primera vez los datos del paciente. Incluyen, entre otros, registros hospitalarios, cuadros clínicos y de consultorio, notas de laboratorio, memorandos, listas de verificación de evaluación, registros de dispensación de farmacia, datos registrados de instrumentos automatizados, copias de transcripciones certificadas después de la verificación como precisas y completas, X -radiografías, expedientes de pacientes y registros conservados en farmacias, laboratorios y departamentos médico-técnicos involucrados en el ensayo clínico. El Investigador debe mantener un expediente de sujeto (expediente médico, registros médicos originales) en formato electrónico (SOARIAN/ARCHIMEDE) para cada sujeto incluido en el ensayo. Todos los documentos que contengan datos de origen deben archivarse en el expediente electrónico del paciente. El Monitor podrá acceder a los archivos electrónicos de materias (SOARIAN/ARCHIMEDE) para realizar la verificación de los datos de origen. Mantenimiento/archivo de registros: el SI conservará copias de los registros del ensayo de los pacientes (CRF, declaración de consentimiento informado del paciente, registros de inventario de medicamentos y toda otra información recopilada durante el ensayo) y la documentación hasta al menos 10 años después de la finalización del ensayo. debe estar disponible para su revisión por parte del Monitor y debe estar listo para la auditoría del Patrocinador, así como para la inspección por parte de las Autoridades Competentes durante y después del ensayo y debe archivarse de forma segura durante al menos 10 años (o según los requisitos locales o según lo notifique el Patrocinador) ) una vez finalizado el juicio. Los documentos que se archivarán de este modo incluyen la Lista de identificación de sujetos y los ICF de sujetos firmados.

Monitoreo de Seguridad (Parte de Escalamiento de Dosis): se constituirá una Junta de Seguridad del Ensayo (TSB) para la parte A del ensayo, siendo responsable de mantener la integridad científica del ensayo y la seguridad de los pacientes. Esta Junta revisará las DLT de cada cohorte y decidirá si escalar o no al siguiente nivel de dosis (siguiente cohorte). En el DEP se proporcionan detalles sobre el diseño del aumento de dosis, las reglas y el papel de la TSB. La TSB dará luz verde para comenzar la parte B después de la confirmación de la dosis recomendada, según los datos de seguridad y eficacia de todos los pacientes inscritos en la parte A. Para la Parte B, la responsabilidad de la seguridad de cada paciente individual recae en el investigador y el SI. . Monitoreo de ensayos clínicos: las actividades de monitoreo clínico tienen el propósito final de garantizar que los derechos y el bienestar de los sujetos humanos estén protegidos, que los datos reportados del estudio sean precisos, completos y verificables a partir de los documentos fuente, y que la realización del estudio cumpla con la última versión aprobada del protocolo del estudio, con las pautas ICH-GCP y las regulaciones aplicables.