Paineistetun intratorakaalisen hypertermisen aerosolin keuhkopussin karsinoosin hoito Sisplatiinin anto (PITHAC)

Haittatapahtumat: PITHAC:n antaman sisplatiinin turvallisuuden arviointi on tutkimuksen molempien osien ensisijainen päätetapahtuma. Sisplatiinin anto suoritetaan päivällä 0. Leikkauksen jälkeisen kivun hallinta Enhanced Recovery After Surgery -ohjelman mukaisesti leikkauksen jälkeen.

Hengenahdistuspisteet pisteytetään seulonnassa ja joka päivä D10 asti ja tarkistetaan viimeisen kerran klo 30 CR-10-asteikolla.

Rintakehän röntgenkuvaus tehdään seulonnassa, päivällä 0, 24 tuntia toimenpiteen jälkeen, D10 ja D30.

Vakavien ja ei-vakavien haittatapahtumien (AE) seurantaa suoritetaan koko tutkimuksen ajan leikkauksesta alkaen.

Verinäytteet sisplatiinin farmakokinetiikkaa varten PK otetaan D0 ennen interventiota, 12 tuntia toimenpiteen jälkeen, 24 tuntia ja 48 tuntia toimenpiteen jälkeen.

Immuuniprofiloinnin translaatioverikokeet tehdään D0 ennen interventiota, D10 ja D30. Translaatioverikokeet tulehduksellisten sytokiinien arvioimiseksi tehdään D0 ennen interventiota, 12 tuntia toimenpiteen jälkeen, 24 tuntia, 48 tuntia sekä D10 ja D30. Kudosbiopsia vapaan sisplatiini-PK:n toteamiseksi ja keuhkopussin biopsia kudos-immuuni-infiltraatiota varten suoritetaan päivällä 0 ennen hoidon antamista ja sen jälkeen.

Pahanlaatuisen keuhkopussin effuusion (MPE) arviointi: Immuuniympäristö ja neoantigeenimaisema kerätään ennen PITHAC-menettelyä ja pysyvän keuhkopussin katetrin kautta (D0, sairaalasta poistuessa ja D10).

TILASTOTIEDOT:

OSA A: Annoksen nostaminen ja MTD:n määritys: Näytteen koko asetetaan määrittämään MTD käyttämällä 3+3-mallia. 3-6 potilaan kohortit rekrytoidaan peräkkäin kullakin sisplatiiniannoksella. Potilaiden kokonaismäärän odotetaan olevan 12 ja enintään 24 MTD-tasosta riippuen. Jos on potilaita, jotka eivät ole arvioitavissa tutkimuksen tavoitteiden kannalta, otetaan lisää potilaita. Potilaat, joita ei voida arvioida, korvataan, mutta niitä ei peruuteta tutkimuksesta.

Ensisijainen analyysi: annosta rajoittavat myrkyllisyydet; PITHAC:n kanssa annetun sisplatiinin suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi ensisijaisena tutkimuksen tuloksena on annosta rajoittavien toksisten vaikutusten (DLT) esiintyminen. DLT-potilaiden lukumäärä ja osuus esitetään kokonaisuutena ja annoksen mukaan ja piirretään annoksen funktiona. MTD näytetään graafisesti. Toissijaiset analyysit: sisplatiinin turvallisuusprofiili, kun sitä annetaan PITHACin kanssa: Turvallisuusanalyysi tehdään turvallisuuspopulaatiolle. - Hoidon yhteydessä ilmenevien haittavaikutusten esiintymistiheydet esitetään yhteenveto elinjärjestelmän ja ensisijaisen termin (MedDRA) mukaan sekä annoksen mukaan. Haitat taulukoidaan myös elinjärjestelmän ja suositellun termin mukaan, mukaan lukien enimmäisvakavuusaste NCI-CTCAE-kriteerien version 5 mukaisesti ja suhde hoitoon. Hoidon keskeytysten ilmaantuvuus AE- ja SAE-tapausten vuoksi esitetään yhteenvetona kokonaisuutena ja annoksen mukaan. -Safety Lab -parametrit ja elintoiminnot esi- ja jälkikäsittelyssä sekä niitä vastaavat muutokset esikäsittelyyn verrattuna esitetään annoskohtaisesti kuvaavina tilastoina. Tehokkuusanalyysi tehdään tehopopulaatiolle. Hengenahdistus pisteytetään seulonnasta päivään 30. Hengenahdistuspisteet esitetään ennen hoitoa ja sen jälkeen, ja muutos ennen hoitoa ja sen jälkeen esitetään kuvaavina tilastoina annoksen mukaan. Keuhkopussin infuusioindeksi määritetään vertaamalla rintakehän röntgensäteitä ennen hoitoa (D0) ja hoidon jälkeen päivinä D1, D10 ja 30 sekä pleurodeesia tai kestokatetrin asettelua. Indeksi esitetään esi- ja jälkikäsittelyssä ja muutos esikäsittelystä jälkikäsittelyyn esitetään kuvaavina annoksikohtaisina tilastoina. Tutkivat päätepisteet: tutkivat analyysit suoritetaan kudosten immunovärjäyksellä ja kuva-analyysi. Sisplatiinin pitoisuus kasvainkudoksessa lievän hypertermian alussa ja lopussa PITHAC arvioidaan Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) -menetelmällä, joka mahdollistaa sisplatiinin jakautumisen ja tunkeutumisen visualisoinnin kasvainbiopsioissa. Sisplatiinikonsentraation ja kasvainkudokseen tunkeutumisen ja kliinisen vasteen välistä korrelaatiota tutkitaan. Immuunitunkeutuminen kasvainkudoksiin arvioidaan immunovärjäyksellä ja kuva-analyysi suoritetaan. Immuunisolujen osuudet ääreisveressä ennen ja jälkeen PITHAC:n ajankohtana 0, 10 ja 30 tutkitaan käyttämällä DURAClone-paneeleja virtaussytometriaan.

OSA B: Laajentaminen: Näytteen koon määrittäminen: laajennusvaiheessa oleva näyte ei perustu muodolliseen hypoteesiin. PITHAC:n antaman sisplatiinin turvallisuuden arvioimiseksi RD:ssä ja tehon alustavan arvioinnin suorittamiseksi yhteensä 15 potilasta otetaan mukaan tähän tutkimuksen osaan. Kokeen lopettamisen tilastolliset kriteerit: tutkimuksen tässä osassa ei ole tilastollisia kriteerejä tutkimuksen lopettamiselle.

Ensisijainen analyysi: annosta rajoittavat myrkyllisyydet; PITHAC:n kanssa annetun sisplatiinin suurimman siedetyn annoksen (MTD) määrittämiseksi ensisijaisena tutkimuksen tuloksena on annosta rajoittavien toksisten vaikutusten (DLT) esiintyminen. DLT-potilaiden lukumäärä ja osuus esitetään kokonaisuutena ja annoksen mukaan ja piirretään annoksen funktiona. MTD näytetään graafisesti. Toissijaiset analyysit: sisplatiinin turvallisuusprofiili, kun sitä annetaan PITHACin kanssa: Turvallisuusanalyysi tehdään turvallisuuspopulaatiolle. - Hoidon yhteydessä ilmenevien haittavaikutusten esiintymistiheydet esitetään yhteenveto elinjärjestelmän ja ensisijaisen termin (MedDRA) mukaan sekä annoksen mukaan. Haitat taulukoidaan myös elinjärjestelmän ja suositellun termin mukaan, mukaan lukien enimmäisvakavuusaste NCI-CTCAE-kriteerien version 5 mukaisesti ja suhde hoitoon. Hoidon keskeytysten ilmaantuvuus AE- ja SAE-tapausten vuoksi esitetään yhteenvetona kokonaisuutena ja annoksen mukaan. -Safety Lab -parametrit ja elintoiminnot esi- ja jälkikäsittelyssä sekä niitä vastaavat muutokset esikäsittelyyn verrattuna esitetään annoskohtaisesti kuvaavina tilastoina. Tehokkuusanalyysi tehdään tehopopulaatiolle. Hengenahdistus pisteytetään seulonnasta päivään 30. Hengenahdistuspisteet esitetään ennen hoitoa ja sen jälkeen, ja muutos ennen hoitoa ja sen jälkeen esitetään kuvaavina tilastoina annoksen mukaan. Keuhkopussin infuusioindeksi määritetään vertaamalla rintakehän röntgensäteitä ennen hoitoa (D0) ja hoidon jälkeen päivinä D1, D10 ja 30 sekä pleurodeesia tai kestokatetrin asettelua. Indeksi esitetään esi- ja jälkikäsittelyssä ja muutos esikäsittelystä jälkikäsittelyyn esitetään kuvaavina annoksikohtaisina tilastoina. Tutkivat päätepisteet: tutkivat analyysit suoritetaan kudosten immunovärjäyksellä ja kuva-analyysi. Sisplatiinin pitoisuus kasvainkudoksessa lievän hypertermian alussa ja lopussa PITHAC arvioidaan Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS) -menetelmällä, joka mahdollistaa sisplatiinin jakautumisen ja tunkeutumisen visualisoinnin kasvainbiopsioissa. Sisplatiinikonsentraation ja kasvainkudokseen tunkeutumisen ja kliinisen vasteen välistä korrelaatiota tutkitaan. Immuunitunkeutuminen kasvainkudoksiin arvioidaan immunovärjäyksellä ja kuva-analyysi suoritetaan. Immuunisolujen osuudet ääreisveressä ennen ja jälkeen PITHAC:n ajankohtana 0, 10 ja 30 tutkitaan käyttämällä DURAClone-paneeleja virtaussytometriaan.

LAADUNVARMISTUS JA VALVONTA: kaikki kerätyt tiedot koodataan ja tallennetaan RedCap-hakuohjelmistoon. SI ja/tai pätevät henkilöt tarkastavat ja vahvistavat eCRF:n yhteensopivuuden protokollamäärittelyjen kanssa ICH GCP:n mukaisesti. Tapausraporttilomakkeet (eCRF): sähköinen tiedonsyöttö suoritetaan verkkopohjaisen sovelluksen (REDCap) kautta. Turvasalasanat annetaan jokaiselle asianmukaisesti koulutetulle tutkijalle. Redcapissa kehitetään eCRF tiedonkeruuta varten. REDCap-tietokanta tallentaa saadut tiedot kullekin potilaalle ominaisella koodausnumerolla: tämä koodi koostuu PITHAC-01:stä, PITHAC-02:sta jne. Ilmoittautuneiden osallistujien tunnistetiedot laaditaan erityinen tunnisteloki, joka sisältää linkin yksittäisiin määritettäviin koodeihin. Tämä asiakirja (word-tiedosto) säilytetään erikseen, se suojataan salasanalla ja tallennetaan turvalliseen hakemistoon CHUV-palvelimella. Projektin päätyttyä päätutkija pitää aiheen tunnistepäiväkirjaa. Parhaat käytännöt otetaan käyttöön sen varmistamiseksi, että tiedot ovat täydellisiä, luotettavia ja käsitelty oikein. Näin saadaan korkealaatuista tietoa, pidetään virheiden ja puuttuvien tietojen määrä mahdollisimman alhaisena ja kerätään mahdollisimman paljon tarkkoja tietoja analysoitavaksi. RedCap®:n kautta kerätyt tiedot tarkistetaan automaattisesti tietojen validointisäännöillä (esim. tietotyyppi, enimmäis-/vähimmäisalue, puuttuvien tietojen tarkistukset ja muut loogiset testit) ja automaattisilla hälytyksillä. Lähdeasiakirjojen määrittely: Tutkimusmonitorit suorittavat jatkuvan lähdetietojen todentamisen varmistaakseen, että kriittiset protokollatiedot (eli lähdetiedot), jotka valtuutettu työpaikan henkilöstö on syöttänyt eCRF:iin, ovat tarkkoja, täydellisiä ja todennettavissa lähdeasiakirjoista. Lähdeasiakirjat (paperiset tai sähköiset) ovat niitä, joihin potilastiedot tallennetaan ja dokumentoidaan ensimmäistä kertaa. Niihin kuuluvat muun muassa sairaalatiedot, kliiniset ja toimistokaaviot, laboratoriomuistiinpanot, muistiot, arviointien tarkistuslistat, apteekkien jakelupöytäkirjat, tallennetut tiedot automatisoiduista instrumenteista, kopiot transkriptioista, jotka on varmennettu tarkistuksen ja täydellisyyden jälkeen, X -säteet, potilastiedostot ja kliiniseen tutkimukseen osallistuvien apteekkien, laboratorioiden ja lääketieteellisten teknisten osastojen tallenteet. Tutkijan on säilytettävä jokaisesta tutkimukseen osallistuvasta koehenkilöstä sähköisesti (SOARIAN/ARCHIMEDE) aihetiedosto (sairaanhoitotiedosto, alkuperäiset potilastiedot). Kaikki lähdetietoja sisältävät asiakirjat tulee tallentaa sähköiseen potilastiedostoon. Elektroniset aihetiedostot (SOARIAN/ARCHIMEDE) ovat monitorin käytettävissä lähdetietojen tarkistamista varten. Tietojen säilyttäminen / arkistointi: SI säilyttää kopiot potilastutkimuksen tietueista (CRF:t, potilasilmoitus, lääkeluettelon lokit ja kaikki muut tutkimuksen aikana kerätyt tiedot) ja asiakirjoista vähintään 10 vuotta tutkimuksen päättymisen jälkeen. on oltava monitorin tarkastettavissa ja valmis sponsorin tarkastettavaksi sekä toimivaltaisten viranomaisten tarkastettavaksi kokeen aikana ja sen jälkeen, ja sen on oltava turvallisesti arkistoitu vähintään 10 vuoden ajan (tai paikallisten vaatimusten mukaisesti tai sponsorin muutoin ilmoittamalla tavalla ) kokeilun päätyttyä. Näin arkistoitaviin asiakirjoihin kuuluvat Subject Identification List ja allekirjoitetut aiheen ICF:t.

Turvallisuuden seuranta (Dose Escalation Part): Kokeen A-osaa varten perustetaan Trial Safety Board (TSB), joka on vastuussa tutkimuksen tieteellisen eheyden ja potilaiden turvallisuuden ylläpitämisestä. Tämä lautakunta tarkistaa kunkin kohortin DLT:t ja päättää, nostetaanko se seuraavalle annostasolle (seuraava kohortti). Yksityiskohdat annoksen suurennussuunnitelmasta, säännöistä ja TSB:n roolista on annettu DEP:ssä. TSB antaa vihreää valoa osan B aloittamiselle suositellun annoksen vahvistamisen jälkeen, joka perustuu kaikkien osaan A ilmoittautuneiden potilaiden turvallisuus- ja tehokkuustietoihin. Osa B:n osalta vastuu yksittäisen potilaan turvallisuudesta on tutkijalla ja SI:llä . Kliinisen tutkimuksen seuranta: kliinisen seurannan perimmäisenä tarkoituksena on taata, että ihmisten oikeudet ja hyvinvointi on suojattu, että raportoidut tutkimustiedot ovat tarkkoja, täydellisiä ja lähdeasiakirjoista todennettavissa ja että tutkimuksen suorittaminen noudattaa tutkimusprotokollan viimeisin hyväksytty versio ICH-GCP-ohjeiden ja sovellettavien määräysten kanssa .