Traitement de la carcinose pleurale de l'administration de cisplatine en aérosol hyperthermique intrathoracique sous pression (PITHAC)

Événements indésirables : l'évaluation de la sécurité du cisplatine administré par PITHAC est le critère d'évaluation principal des deux volets de l'étude. L'administration du cisplatine sera réalisée à J0. Gestion de la douleur postopératoire selon le programme Enhanced Recovery After Surgery après l'intervention chirurgicale.

Le score de dyspnée sera noté lors du dépistage, et tous les jours jusqu'à J10 et vérifié une dernière fois à J30 à l'aide de l'échelle CR-10.

Une radiographie thoracique sera réalisée lors du dépistage, J0, 24h après l'intervention, J10 et J30.

Une surveillance des événements indésirables (EI), graves et non graves, sera menée tout au long de l'étude depuis la chirurgie.

Des échantillons de sang pour la pharmacocinétique du cisplatine PK seront effectués à J0 avant l'intervention, 12h après l'intervention, 24h et 48h après l'intervention.

Des tests sanguins translationnels pour le profilage immunitaire seront effectués à J0 pré-intervention, J10 et J30. Des analyses sanguines translationnelles sur l'évaluation des cytokines inflammatoires seront réalisées à J0 pré-intervention, 12h post intervention, 24h, 48h et à J10 et J30. Biopsie tissulaire pour cisplatine PK libre et biopsie pleurale pour infiltration immunitaire tissulaire sera réalisée à J0 avant et après l'administration du traitement.

Évaluation de l'épanchement pleural malin (MPE) : l'environnement immunitaire et le paysage néoantigénique seront collectés avant la procédure PITHAC et via le cathéter pleural à demeure (J0, à la sortie de l'hôpital et J10).

MÉTHODES STATISTIQUES:

PARTIE A : Augmentation de dose et détermination de la MTD : la taille de l'échantillon est définie pour déterminer la MTD en utilisant le plan 3+3. Des cohortes de 3 à 6 patients seront recrutées séquentiellement à chacune des doses de cisplatine. Le nombre total de patients devrait être de 12 avec un maximum de 24, en fonction du niveau de MTD. S'il y a des patients qui ne sont pas évaluables pour les objectifs de l'étude, des patients supplémentaires seront inscrits. Les patients non évaluables seront remplacés mais pas retirés de l'étude.

Analyse primaire : toxicités limitant la dose ; Pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de cisplatine administrée avec PITHAC, le principal résultat de l'étude est la survenue de toxicités limitant la dose (DLT). Le nombre et la proportion de patients atteints de DLT seront présentés globalement et par dose et seront tracés en fonction de la dose. Le MTD sera affiché graphiquement. Analyses secondaires : profil de sécurité du cisplatine administré avec PITHAC : L'analyse de sécurité sera effectuée sur la population de sécurité. -Les fréquences des EI émergents pendant le traitement seront résumées par classe de systèmes d'organes et terme préféré (MedDRA) globalement et par dose. Les EI seront également classés par classe de systèmes d'organes et terme préféré, y compris le degré de gravité maximal selon les critères NCI-CTCAE version 5 et la relation avec le traitement. L'incidence des arrêts de traitement dus aux EI et aux EIG sera résumée globalement et par dose. -Les paramètres du laboratoire de sécurité et les signes vitaux avant et après le traitement et les changements correspondants par rapport au prétraitement seront présentés par dose sous forme de statistiques descriptives. L'analyse d'efficacité sera effectuée sur la population d'efficacité. La dyspnée sera notée du dépistage à J30. Le score de dyspnée sera présenté avant et après le traitement et le changement entre le pré et le post-traitement sera présenté sous forme de statistiques descriptives par dose. L'indice de perfusion pleurale sera déterminé en comparant les radiographies pulmonaires avant traitement (J0) et post-traitement à J1, J10 et 30 jours et pleurodèse ou pose de cathéter à demeure. L'indice sera présenté avant et après le traitement et les changements entre le pré et le post-traitement seront présentés sous forme de statistiques descriptives par dose. Critères exploratoires : des analyses exploratoires seront effectuées par immunomarquage tissulaire et une analyse d'images sera effectuée. La concentration de cisplatine dans le tissu tumoral au début et à la fin de l'hyperthermie légère PITHAC sera évaluée par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif par ablation laser (LA-ICP-MS) qui permettra la visualisation de la distribution et de la pénétration du cisplatine dans les biopsies tumorales. La corrélation entre la concentration de cisplatine et la pénétration dans le tissu tumoral et la réponse clinique sera explorée. L'infiltration immunitaire dans les tissus tumoraux sera évaluée par immunomarquage et une analyse d'image sera effectuée. Les proportions de cellules immunitaires dans le sang périphérique avant et après PITHAC à J0, 10 et 30 seront explorées à l'aide des panels DURAClone pour la cytométrie en flux.

PARTIE B : Expansion : Détermination de la taille de l'échantillon : l'échantillon en phase d'expansion n'est pas basé sur une hypothèse formelle. Pour évaluer l'innocuité du cisplatine administré par PITHAC au DR et entreprendre une première évaluation de l'efficacité, un total de 15 patients seront inscrits dans cette partie exploratoire de l'étude. Critères statistiques de fin d'essai : il n'y a pas de critères statistiques de fin d'essai dans cette partie de l'étude.

Analyse primaire : toxicités limitant la dose ; Pour déterminer la dose maximale tolérée (DMT) de cisplatine administrée avec PITHAC, le principal résultat de l'étude est la survenue de toxicités limitant la dose (DLT). Le nombre et la proportion de patients atteints de DLT seront présentés globalement et par dose et seront tracés en fonction de la dose. Le MTD sera affiché graphiquement. Analyses secondaires : profil de sécurité du cisplatine administré avec PITHAC : L'analyse de sécurité sera effectuée sur la population de sécurité. -Les fréquences des EI émergents pendant le traitement seront résumées par classe de systèmes d'organes et terme préféré (MedDRA) globalement et par dose. Les EI seront également classés par classe de systèmes d'organes et terme préféré, y compris le degré de gravité maximal selon les critères NCI-CTCAE version 5 et la relation avec le traitement. L'incidence des arrêts de traitement dus aux EI et aux EIG sera résumée globalement et par dose. -Les paramètres du laboratoire de sécurité et les signes vitaux avant et après le traitement et les changements correspondants par rapport au prétraitement seront présentés par dose sous forme de statistiques descriptives. L'analyse d'efficacité sera effectuée sur la population d'efficacité. La dyspnée sera notée du dépistage à J30. Le score de dyspnée sera présenté avant et après le traitement et le changement entre le pré et le post-traitement sera présenté sous forme de statistiques descriptives par dose. L'indice de perfusion pleurale sera déterminé en comparant les radiographies pulmonaires avant traitement (J0) et post-traitement à J1, J10 et 30 jours et pleurodèse ou pose de cathéter à demeure. L'indice sera présenté avant et après le traitement et les changements entre le pré et le post-traitement seront présentés sous forme de statistiques descriptives par dose. Critères exploratoires : des analyses exploratoires seront effectuées par immunomarquage tissulaire et une analyse d'images sera effectuée. La concentration de cisplatine dans le tissu tumoral au début et à la fin de l'hyperthermie légère PITHAC sera évaluée par spectrométrie de masse à plasma à couplage inductif par ablation laser (LA-ICP-MS) qui permettra la visualisation de la distribution et de la pénétration du cisplatine dans les biopsies tumorales. La corrélation entre la concentration de cisplatine et la pénétration dans le tissu tumoral et la réponse clinique sera explorée. L'infiltration immunitaire dans les tissus tumoraux sera évaluée par immunomarquage et une analyse d'image sera effectuée. Les proportions de cellules immunitaires dans le sang périphérique avant et après PITHAC à J0, 10 et 30 seront explorées à l'aide des panels DURAClone pour la cytométrie en flux.

ASSURANCE ET CONTRÔLE QUALITÉ : toutes les données collectées seront codées et enregistrées sur le logiciel de recherche RedCap. La conformité de l'eCRF aux spécifications du protocole est vérifiée et validée par le SI et/ou des personnes qualifiées, selon ICH GCP. Formulaires de rapport de cas (eCRF) : la saisie électronique des données sera effectuée via une application Web (REDCap). Des mots de passe de sécurité seront fournis à chaque enquêteur correctement formé. Un eCRF pour la collecte de données sera développé dans Redcap. La base de données REDCap enregistrera les données obtenues avec le numéro de codage propre à chaque patient : ce code sera composé de PITHAC-01, PITHAC-02 etc…. Un journal d'identification de sujet spécifique sera compilé pour enregistrer les informations d'identification des participants inscrits, fournissant le lien vers les codes attribués individuels. Ce document (fichier word) sera conservé séparément, il sera protégé par mot de passe et sauvegardé dans un répertoire sécurisé sur un serveur du CHUV. A la fin du projet, le journal d'identification du sujet sera tenu par le chercheur principal. Les meilleures pratiques seront adoptées pour garantir que les données sont complètes, fiables et traitées correctement, fournissant ainsi des données de haute qualité, maintenant le nombre d'erreurs et de données manquantes aussi bas que possible et collectant une quantité maximale de données précises pour l'analyse. Les données collectées via RedCap® seront automatiquement vérifiées par la mise en œuvre de règles de validation des données (par exemple, type de données, plage maximale/minimale, vérifications de données manquantes et autres tests logiques) et d'alertes automatiques. Spécification des documents sources : les moniteurs de l'étude effectueront une vérification continue des données sources pour confirmer que les données critiques du protocole (c'est-à-dire les données sources) saisies dans les eCRF par le personnel autorisé du site sont exactes, complètes et vérifiables à partir des documents sources. Les documents sources (papier ou électroniques) sont ceux dans lesquels les données des patients sont enregistrées et documentées pour la première fois. Ils comprennent, sans toutefois s'y limiter, les dossiers hospitaliers, les dossiers cliniques et de cabinet, les notes de laboratoire, les notes de service, les listes de contrôle d'évaluation, les dossiers de délivrance en pharmacie, les données enregistrées à partir d'instruments automatisés, les copies des transcriptions certifiées après vérification comme étant exactes et complètes, X -les radiographies, les dossiers des patients et les dossiers conservés dans les pharmacies, laboratoires et services médico-techniques impliqués dans l'essai clinique. L'enquêteur doit conserver un dossier sujet (dossier médical, dossiers médicaux originaux) sous forme électronique (SOARIAN/ARCHIMEDE) pour chaque sujet inclus dans l'essai. Tous les documents contenant des données sources doivent être archivés dans le dossier électronique du patient. Les fichiers électroniques par sujet (SOARIAN/ARCHIMEDE) seront accessibles au contrôleur pour effectuer la vérification des données sources. Tenue des dossiers/archivage : l'IS conservera des copies des dossiers des patients soumis à l'essai (CRF, déclaration de consentement éclairé du patient, journaux d'inventaire des médicaments et toutes autres informations collectées au cours de l'essai) et de la documentation jusqu'à au moins 10 ans après la fin de l'essai. doit être disponible pour examen par le contrôleur et doit être prêt pour l'audit du promoteur ainsi que pour l'inspection par les autorités compétentes pendant et après l'essai et doit être archivé en toute sécurité pendant au moins 10 ans (ou conformément aux exigences locales ou comme autrement notifié par le promoteur) ) après la fin du procès. Les documents à ainsi archiver comprennent la liste d'identification des sujets et les ICF des sujets signés.

Surveillance de la sécurité (partie augmentation de la dose) : un Trial Safety Board (TSB) sera constitué pour la partie A de l'essai, étant responsable du maintien de l'intégrité scientifique de l'essai et de la sécurité des patients. Ce comité examinera les DLT de chaque cohorte et décidera de passer ou non au niveau de dose suivant (prochaine cohorte). Des détails sur la conception de l’augmentation de dose, les règles et le rôle du BST sont fournis dans le DEP. Le BST donnera le feu vert pour démarrer la partie B après confirmation de la dose recommandée, sur la base des données de sécurité et d'efficacité de tous les patients inscrits dans la partie A. Pour la partie B, la responsabilité de la sécurité de chaque patient incombe à l'investigateur et à l'IS. . Surveillance des essais cliniques : les activités de surveillance clinique ont pour objectif ultime de garantir que les droits et le bien-être des sujets humains sont protégés, que les données de l'étude rapportées sont exactes, complètes et vérifiables à partir des documents sources, et que la conduite de l'étude est conforme aux la dernière version approuvée du protocole d'étude, avec les directives ICH-GCP et les réglementations applicables.