Behandeling Pleurale carcinose bij intrathoracale hyperthermische aërosol cisplatine-toediening onder druk (PITHAC)

Bijwerkingen: de evaluatie van de veiligheid van cisplatine toegediend door PITHAC is het primaire eindpunt van beide delen van het onderzoek. De toediening van cisplatine zal worden uitgevoerd op D0. Postoperatief pijnbeheer volgens het Enhanced Recovery After Surgery-programma na de chirurgische ingreep.

De dyspneuscore wordt gescoord tijdens de screening en elke dag tot D10 en een laatste keer gecontroleerd op D30 met behulp van de CR-10-schaal.

Er wordt een thoraxfoto gemaakt tijdens screening, D0, 24 uur na de interventie, D10 en D30.

Monitoring van bijwerkingen (AE's), ernstige en niet-ernstige, zal gedurende het hele onderzoek vanaf de operatie worden uitgevoerd.

Bloedmonsters voor de farmacokinetiek van cisplatine zullen worden uitgevoerd op D0 vóór de interventie, 12 uur na de interventie, 24 uur en 48 uur na de interventie.

Translationele bloedtesten voor immuunprofilering zullen worden uitgevoerd op D0 pre-interventie, D10 en D30. Translationele bloedtesten voor de beoordeling van inflammatoire cytokines zullen worden uitgevoerd op D0 vóór de interventie, 12 uur na de interventie, 24 uur, 48 uur en op D10 en D30. Weefselbiopsie voor vrije cisplatine PK en pleurale biopsie voor weefselimmuuninfiltratie zullen worden uitgevoerd op D0 voor en na toediening van de behandeling.

Beoordeling van kwaadaardige pleurale effusie (MPE): Immuunomgeving en neo-antigeenlandschap zullen worden verzameld vóór de PITHAC-procedure en via de verblijfskatheter (D0, bij ontslag uit het ziekenhuis en D10).

STATISTISCHE METHODEN:

DEEL A: Dosisescalatie en MTD-bepaling: De steekproefgrootte wordt ingesteld om de MTD te bepalen met behulp van het 3+3-ontwerp. Cohorten van 3-6 patiënten zullen achtereenvolgens worden gerekruteerd bij elk van de cisplatinedoses. Het totale aantal patiënten zal naar verwachting 12 bedragen met een maximum van 24, afhankelijk van het niveau van MTD. Als er patiënten zijn die niet evalueerbaar zijn voor de doelstellingen van het onderzoek, zullen extra patiënten worden geïncludeerd. Patiënten die niet evalueerbaar zijn, worden vervangen, maar worden niet uit het onderzoek teruggetrokken.

Primaire analyse: dosisbeperkende toxiciteiten; Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van cisplatine toegediend met PITHAC te bepalen, is de primaire onderzoeksuitkomst het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT). Het aantal en de proportie patiënten met DLT's worden globaal en per dosis weergegeven en worden uitgezet tegen de dosis. De MTD wordt grafisch weergegeven. Secundaire analyses: veiligheidsprofiel van cisplatine toegediend met PITHAC: De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd op de veiligheidspopulatie. -De frequenties van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling zullen worden samengevat per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm (MedDRA) in het algemeen en per dosis. Bijwerkingen zullen ook worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm, inclusief de maximale ernstgraad volgens de NCI-CTCAE-criteria versie 5 en de relatie tot de behandeling. De incidentie van stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen zal globaal en per dosis worden samengevat. -Veiligheidslaboratoriumparameters en vitale functies vóór en na de behandeling en overeenkomstige veranderingen ten opzichte van vóór de behandeling zullen per dosis worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken. Er zal een werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd op de werkzaamheidspopulatie. Dyspneu wordt gescoord vanaf screening tot D30. De dyspneuscore zal vóór en na de behandeling worden weergegeven en de verandering tussen vóór en na de behandeling zal worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken per dosis. De pleurale infusie-index zal worden bepaald door het vergelijken van röntgenfoto's van de thorax vóór de behandeling (D0) en na de behandeling op D1, D10 en 30 dagen en pleurodese of plaatsing van een verblijfskatheter. De index zal vóór en na de behandeling worden gepresenteerd en de veranderingen tussen vóór en na de behandeling zullen worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken per dosis. Verkennende eindpunten: verkennende analyses zullen worden uitgevoerd door middel van weefselimmunokleuring en er zal beeldanalyse worden uitgevoerd. De concentratie van cisplatine in tumorweefsel aan het begin en einde van milde hyperthermie PITHAC zal worden geëvalueerd door middel van Laser Ablatie Inductief Gekoppelde Plasma Massaspectrometrie (LA-ICP-MS) die visualisatie van de distributie en penetratie van cisplatine in tumorbiopten mogelijk zal maken. De correlatie tussen cisplatineconcentratie en penetratie in tumorweefsel en klinische respons zal worden onderzocht. Immuuninfiltratie in tumorweefsels zal worden beoordeeld door middel van immunokleuringen en er zal beeldanalyse worden uitgevoerd. De verhoudingen van immuuncellen in het perifere bloed voor en na PITHAC op D0, 10 en 30 zullen worden onderzocht met behulp van DURAClone Panels voor flowcytometrie.

DEEL B: Uitbreiding: Bepaling van de steekproefomvang: de steekproef in de uitbreidingsfase is niet gebaseerd op een formele hypothese. Om de veiligheid van cisplatine toegediend door PITHAC bij de RD te evalueren en een eerste evaluatie van de werkzaamheid uit te voeren, zullen in totaal 15 patiënten deelnemen aan dit verkennende deel van de studie. Statistische criteria voor beëindiging van het onderzoek: er zijn geen statistische criteria voor beëindiging van het onderzoek in dit deel van het onderzoek.

Primaire analyse: dosisbeperkende toxiciteiten; Om de maximaal getolereerde dosis (MTD) van cisplatine toegediend met PITHAC te bepalen, is de primaire onderzoeksuitkomst het optreden van dosisbeperkende toxiciteiten (DLT). Het aantal en de proportie patiënten met DLT's worden globaal en per dosis weergegeven en worden uitgezet tegen de dosis. De MTD wordt grafisch weergegeven. Secundaire analyses: veiligheidsprofiel van cisplatine toegediend met PITHAC: De veiligheidsanalyse zal worden uitgevoerd op de veiligheidspopulatie. -De frequenties van bijwerkingen die optreden tijdens de behandeling zullen worden samengevat per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm (MedDRA) in het algemeen en per dosis. Bijwerkingen zullen ook worden weergegeven per systeem/orgaanklasse en voorkeursterm, inclusief de maximale ernstgraad volgens de NCI-CTCAE-criteria versie 5 en de relatie tot de behandeling. De incidentie van stopzetting van de behandeling als gevolg van bijwerkingen en ernstige bijwerkingen zal globaal en per dosis worden samengevat. -Veiligheidslaboratoriumparameters en vitale functies vóór en na de behandeling en overeenkomstige veranderingen ten opzichte van vóór de behandeling zullen per dosis worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken. Er zal een werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd op de werkzaamheidspopulatie. Dyspneu wordt gescoord vanaf screening tot D30. De dyspneuscore zal vóór en na de behandeling worden weergegeven en de verandering tussen vóór en na de behandeling zal worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken per dosis. De pleurale infusie-index zal worden bepaald door het vergelijken van röntgenfoto's van de thorax vóór de behandeling (D0) en na de behandeling op D1, D10 en 30 dagen en pleurodese of plaatsing van een verblijfskatheter. De index zal vóór en na de behandeling worden gepresenteerd en de veranderingen tussen vóór en na de behandeling zullen worden gepresenteerd als beschrijvende statistieken per dosis. Verkennende eindpunten: verkennende analyses zullen worden uitgevoerd door middel van weefselimmunokleuring en er zal beeldanalyse worden uitgevoerd. De concentratie van cisplatine in tumorweefsel aan het begin en einde van milde hyperthermie PITHAC zal worden geëvalueerd door middel van Laser Ablatie Inductief Gekoppelde Plasma Massaspectrometrie (LA-ICP-MS) die visualisatie van de distributie en penetratie van cisplatine in tumorbiopten mogelijk zal maken. De correlatie tussen cisplatineconcentratie en penetratie in tumorweefsel en klinische respons zal worden onderzocht. Immuuninfiltratie in tumorweefsels zal worden beoordeeld door middel van immunokleuringen en er zal beeldanalyse worden uitgevoerd. De verhoudingen van immuuncellen in het perifere bloed voor en na PITHAC op D0, 10 en 30 zullen worden onderzocht met behulp van DURAClone Panels voor flowcytometrie.

KWALITEITSBORGING EN CONTROLE: alle verzamelde gegevens worden gecodeerd en vastgelegd in de RedCap-zoeksoftware. De conformiteit van eCRF met protocolspecificaties wordt gecontroleerd en gevalideerd door de SI en/of gekwalificeerde personen, volgens ICH GCP. Case Report Forms (eCRF): elektronische gegevensinvoer zal worden uitgevoerd via een webgebaseerde applicatie (REDCap). Aan elke goed opgeleide onderzoeker worden beveiligingswachtwoorden verstrekt. In Redcap zal een eCRF voor dataverzameling worden ontwikkeld. De REDCap-database zal de verkregen gegevens registreren met het coderingsnummer dat specifiek is voor elke patiënt: deze code zal bestaan ​​uit PITHAC-01, PITHAC-02 enz…. Er wordt een specifiek onderwerpidentificatielogboek samengesteld om de identificerende informatie van ingeschreven deelnemers vast te leggen, met de link naar individueel toegekende codes. Dit document (Word-bestand) wordt apart bewaard, beveiligd met een wachtwoord en opgeslagen in een beveiligde map op een CHUV-server. Aan het einde van het project wordt het subjectidentificatielogboek bijgehouden door de hoofdonderzoeker. Er zullen beste praktijken worden toegepast om ervoor te zorgen dat gegevens volledig, betrouwbaar en correct worden verwerkt, waardoor gegevens van hoge kwaliteit worden verkregen, het aantal fouten en ontbrekende gegevens zo laag mogelijk wordt gehouden en een maximale hoeveelheid nauwkeurige gegevens voor analyse wordt verzameld. De gegevens die via RedCap® worden verzameld, worden automatisch gecontroleerd door de implementatie van gegevensvalidatieregels (bijvoorbeeld gegevenstype, maximum/minimumbereik, controles op ontbrekende gegevens en andere logische tests) en automatische waarschuwingen. Specificatie van brondocumenten: studiemonitors zullen voortdurende brongegevensverificatie uitvoeren om te bevestigen dat kritische protocolgegevens (dat wil zeggen brongegevens) die door geautoriseerd locatiepersoneel in de eCRF's worden ingevoerd, accuraat, volledig en verifieerbaar zijn aan de hand van brondocumenten. Brondocumenten (op papier of elektronisch) zijn documenten waarin patiëntgegevens voor het eerst worden vastgelegd en gedocumenteerd. Ze omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ziekenhuisdossiers, klinische en kantoordossiers, laboratoriumnotities, memoranda, evaluatiechecklists, apotheekafgiftegegevens, geregistreerde gegevens van geautomatiseerde instrumenten, kopieën van transcripties die na verificatie worden gecertificeerd als accuraat en volledig. -stralen, patiëntendossiers en dossiers die worden bewaard in apotheken, laboratoria en medisch-technische afdelingen die betrokken zijn bij de klinische proef. De onderzoeker moet voor elke proefpersoon die deelneemt aan het onderzoek een elektronisch dossier (medisch dossier, originele medische dossiers) bijhouden (SOARIAN/ARCHIMEDE). Alle documenten met brongegevens moeten in het elektronisch patiëntendossier worden opgenomen. Elektronische onderwerpbestanden (SOARIAN/ARCHIMEDE) zullen toegankelijk zijn voor de monitor om brongegevensverificatie uit te voeren. Registratie/archivering: de SI bewaart kopieën van de onderzoeksgegevens van patiënten (CRF's, verklaring van geïnformeerde toestemming van de patiënt, logbestanden van de geneesmiddeleninventarisatie en alle andere informatie verzameld tijdens de proef) en documentatie tot ten minste 10 jaar na de beëindiging van de proef. moet beschikbaar zijn voor beoordeling door de Monitor en moet gereed zijn voor audit door de Sponsor en voor inspectie door de bevoegde autoriteiten tijdens en na de proef en moet gedurende ten minste 10 jaar veilig worden gearchiveerd (of volgens lokale vereisten of zoals anderszins aangegeven door de Sponsor ) na het einde van de proef. Tot de documenten die aldus moeten worden gearchiveerd behoren de Subject Identification List en de ondertekende subject-ICF's.

Veiligheidsmonitoring (deel dosisescalatie): er zal een Trial Safety Board (TSB) worden opgericht voor deel A van het onderzoek, die verantwoordelijk is voor het handhaven van de wetenschappelijke integriteit van het onderzoek en de veiligheid van patiënten. Deze Raad zal de DLT's van elk cohort beoordelen en beslissen of deze al dan niet moet worden geëscaleerd naar het volgende dosisniveau (volgende cohort). Details over het ontwerp van de dosisescalatie, de regels en de rol van de TSB zijn te vinden in het DEP. De TSB zal groen licht geven om deel B te starten na bevestiging van de aanbevolen dosis, gebaseerd op veiligheids- en werkzaamheidsgegevens van alle patiënten die deelnamen aan deel A. Voor deel B ligt de verantwoordelijkheid voor de veiligheid van de individuele patiënt bij de onderzoeker en de SI. . Clinical Trial Monitoring: klinische monitoringactiviteiten hebben als uiteindelijk doel te garanderen dat de rechten en het welzijn van menselijke proefpersonen worden beschermd, dat de gerapporteerde onderzoeksgegevens accuraat, volledig en verifieerbaar zijn aan de hand van brondocumenten, en dat de uitvoering van het onderzoek voldoet aan de de laatste goedgekeurde versie van het onderzoeksprotocol, met ICH-GCP-richtlijnen en toepasselijke regelgeving.