Tratamento Carcinose Pleural de Administração de Cisplatina em Aerossol Hipertérmico Intratorácico Pressurizado (PITHAC)

Eventos adversos: a avaliação da segurança da cisplatina administrada pelo PITHAC é o desfecho primário de ambas as partes do estudo. A administração da cisplatina será realizada no D0. Tratamento da dor pós-operatória de acordo com o programa Enhanced Recovery After Surgery após o procedimento cirúrgico.

A pontuação de dispneia será pontuada na triagem e todos os dias até o D10 e verificada uma última vez no D30 usando a escala CR-10.

A radiografia de tórax será realizada na triagem, D0, 24h pós-intervenção, D10 e D30.

O monitoramento de eventos adversos (EAs), graves e não graves, será realizado ao longo do estudo a partir da cirurgia.

Amostras de sangue para farmacocinética da cisplatina PK serão realizadas no D0 pré-intervenção, 12h pós-intervenção, 24h e 48h pós-intervenção.

Exames de sangue translacionais para perfil imunológico serão realizados no D0 pré-intervenção, D10 e D30. Exames de sangue translacionais para avaliação de citocinas inflamatórias serão realizados no D0 pré-intervenção, 12h pós-intervenção, 24h, 48h e no D10 e D30. Biópsia de tecido para PK de cisplatina livre e biópsia pleural para infiltração imune tecidual será realizada em D0 antes e após a administração do tratamento.

Avaliação de derrame pleural maligno (MPE): O ambiente imunológico e a paisagem de neoantígenos serão coletados antes do procedimento PITHAC e por meio do cateter pleural de demora (D0, na alta hospitalar e D10).

MÉTODOS ESTATÍSTICOS:

PARTE A: Escalonamento da dose e determinação do MTD: O tamanho da amostra é definido para determinar o MTD usando o desenho 3+3. Coortes de 3-6 pacientes serão recrutadas sequencialmente em cada uma das doses de cisplatina. Espera-se que o número total de pacientes seja de 12, com um máximo de 24, dependendo do nível de DMT. Se houver pacientes que não sejam avaliáveis ​​para os objetivos do estudo, pacientes adicionais serão inscritos. Os pacientes não avaliáveis ​​serão substituídos, mas não serão retirados do estudo.

Análise Primária: toxicidades limitantes de dose; Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de cisplatina administrada com PITHAC, o resultado primário do estudo é a ocorrência de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT). O número e a proporção de pacientes com DLTs serão apresentados globalmente e por dose e serão plotados em função da dose. O MTD será exibido graficamente. Análises secundárias: perfil de segurança da cisplatina administrada com PITHAC: A análise de segurança será realizada na população de segurança. -As frequências de EA emergentes do tratamento serão resumidas por classe de sistema de órgãos e termo preferido (MedDRA) em geral e por dose. Os EAs também serão tabulados por classe de sistema de órgãos e termo preferido, incluindo grau máximo de gravidade de acordo com os critérios NCI-CTCAE versão 5 e relação com o tratamento. A incidência de interrupções do tratamento devido a EAs e SAEs será resumida globalmente e por dose. -Os parâmetros do laboratório de segurança e os sinais vitais no pré-tratamento e pós-tratamento e as alterações correspondentes do pré-tratamento serão apresentados por dose como estatísticas descritivas. A análise de eficácia será realizada na população de eficácia. A dispneia será avaliada desde a triagem até D30. A pontuação de dispneia será apresentada no pré e pós-tratamento e a mudança do pré para o pós-tratamento será apresentada como estatísticas descritivas por dose. O índice de infusão pleural será determinado comparando radiografias de tórax antes do tratamento (D0) e pós-tratamento em D1, D10 e 30 dias e pleurodese ou colocação de cateter de demora. O índice será apresentado no pré e pós-tratamento e a mudança do pré para o pós-tratamento será apresentada como estatística descritiva por dose. Endpoints exploratórios: serão realizadas análises exploratórias por imunocoloração tecidual e serão realizadas análises de imagens. A concentração de cisplatina no tecido tumoral no início e no final da hipertermia leve PITHAC será avaliada por Espectrometria de Massa com Plasma Acoplado Indutivamente por Ablação a Laser (LA-ICP-MS) que permitirá a visualização da distribuição e penetração da cisplatina em biópsias tumorais. A correlação entre a concentração de cisplatina e a penetração no tecido tumoral e a resposta clínica será explorada. A infiltração imunológica em tecidos tumorais será avaliada por imunomarcações e análise de imagens será realizada. As proporções de células imunológicas no sangue periférico antes e depois do PITHAC em D0, 10 e 30 serão exploradas usando painéis DURAClone para citometria de fluxo.

PARTE B: Expansão: Determinação do Tamanho da Amostra: a amostra na fase de expansão não é baseada em uma hipótese formal. Para avaliar a segurança da cisplatina administrada pelo PITHAC no RD e realizar uma avaliação inicial de eficácia, um total de 15 pacientes serão inscritos nesta parte exploratória do estudo. Critérios estatísticos de encerramento do ensaio: não há critérios estatísticos de encerramento do ensaio nesta parte do estudo.

Análise Primária: toxicidades limitantes de dose; Para determinar a dose máxima tolerada (MTD) de cisplatina administrada com PITHAC, o resultado primário do estudo é a ocorrência de Toxicidades Limitantes de Dose (DLT). O número e a proporção de pacientes com DLTs serão apresentados globalmente e por dose e serão plotados em função da dose. O MTD será exibido graficamente. Análises secundárias: perfil de segurança da cisplatina administrada com PITHAC: A análise de segurança será realizada na população de segurança. -As frequências de EA emergentes do tratamento serão resumidas por classe de sistema de órgãos e termo preferido (MedDRA) em geral e por dose. Os EAs também serão tabulados por classe de sistema de órgãos e termo preferido, incluindo grau máximo de gravidade de acordo com os critérios NCI-CTCAE versão 5 e relação com o tratamento. A incidência de interrupções do tratamento devido a EAs e SAEs será resumida globalmente e por dose. -Os parâmetros do laboratório de segurança e os sinais vitais no pré-tratamento e pós-tratamento e as alterações correspondentes do pré-tratamento serão apresentados por dose como estatísticas descritivas. A análise de eficácia será realizada na população de eficácia. A dispneia será avaliada desde a triagem até D30. A pontuação de dispneia será apresentada no pré e pós-tratamento e a mudança do pré para o pós-tratamento será apresentada como estatísticas descritivas por dose. O índice de infusão pleural será determinado comparando radiografias de tórax antes do tratamento (D0) e pós-tratamento em D1, D10 e 30 dias e pleurodese ou colocação de cateter de demora. O índice será apresentado no pré e pós-tratamento e a mudança do pré para o pós-tratamento será apresentada como estatística descritiva por dose. Endpoints exploratórios: serão realizadas análises exploratórias por imunocoloração tecidual e serão realizadas análises de imagens. A concentração de cisplatina no tecido tumoral no início e no final da hipertermia leve PITHAC será avaliada por Espectrometria de Massa com Plasma Acoplado Indutivamente por Ablação a Laser (LA-ICP-MS) que permitirá a visualização da distribuição e penetração da cisplatina em biópsias tumorais. A correlação entre a concentração de cisplatina e a penetração no tecido tumoral e a resposta clínica será explorada. A infiltração imunológica em tecidos tumorais será avaliada por imunomarcações e análise de imagens será realizada. As proporções de células imunológicas no sangue periférico antes e depois do PITHAC em D0, 10 e 30 serão exploradas usando painéis DURAClone para citometria de fluxo.

GARANTIA E CONTROLE DE QUALIDADE: todos os dados coletados serão codificados e registrados no software de busca RedCap. A conformidade do eCRF com as especificações do protocolo é verificada e validada pelo SI e/ou indivíduos qualificados, de acordo com o ICH GCP. Formulários de relato de caso (eCRF): a entrada eletrônica de dados será realizada por meio de um aplicativo baseado na web (REDCap). Senhas de segurança serão fornecidas a cada investigador devidamente treinado. Um eCRF para coleta de dados será desenvolvido no Redcap. O banco de dados REDCap registrará os dados obtidos com o número de codificação específico de cada paciente: este código será composto por PITHAC-01, PITHAC-02 etc…. Um registro específico de identificação de sujeitos será compilado para registrar as informações de identificação dos participantes inscritos, fornecendo o link para os códigos atribuídos individuais. Este documento (arquivo word) será mantido separadamente, será protegido por senha e salvo em um diretório seguro em um servidor CHUV. Ao final do projeto, o registro de identificação do sujeito será mantido pelo investigador principal. Serão adotadas melhores práticas para garantir que os dados sejam completos, confiáveis ​​e processados ​​corretamente, fornecendo assim dados de alta qualidade, mantendo o número de erros e dados faltantes o mais baixo possível e reunindo uma quantidade máxima de dados precisos para análise. Os dados coletados através do RedCap® serão verificados automaticamente pela implementação de regras de validação de dados (por exemplo, tipo de dados, intervalo máximo/mínimo, verificações de dados faltantes e outros testes lógicos) e alertas automáticos. Especificação dos documentos de origem: os monitores do estudo realizarão a verificação contínua dos dados de origem para confirmar que os dados críticos do protocolo (ou seja, dados de origem) inseridos nas eCRFs pelo pessoal autorizado do local são precisos, completos e verificáveis ​​a partir dos documentos de origem. Documentos de origem (em papel ou eletrônicos) são aqueles nos quais os dados do paciente são registrados e documentados pela primeira vez. Eles incluem, mas não estão limitados a, registros hospitalares, prontuários clínicos e de consultório, notas de laboratório, memorandos, listas de verificação de avaliação, registros de dispensação de farmácia, dados registrados de instrumentos automatizados, cópias de transcrições que são certificadas após verificação como sendo precisas e completas, X -raios, arquivos de pacientes e registros mantidos em farmácias, laboratórios e departamentos médico-técnicos envolvidos no ensaio clínico. O Investigador deve manter um arquivo de assunto (prontuário médico, prontuários médicos originais) eletronicamente (SOARIAN/ARCHIMEDE) para cada sujeito incluído no estudo. Todos os documentos contendo dados de origem devem ser arquivados no prontuário eletrônico do paciente. Os arquivos eletrônicos do assunto (SOARIAN/ARCHIMEDE) estarão acessíveis ao Monitor para realizar a verificação dos dados de origem. Manutenção/arquivamento de registros: o SI reterá cópias dos registros do ensaio do paciente (CRFs, declaração de consentimento informado do paciente, registros de inventário de medicamentos e todas as outras informações coletadas durante o ensaio) e documentação até pelo menos 10 anos após o término do ensaio. deve estar disponível para revisão pelo Monitor e deve estar pronto para auditoria do Patrocinador, bem como para inspeção pelas Autoridades Competentes durante e após o ensaio e deve ser arquivado com segurança por pelo menos 10 anos (ou de acordo com os requisitos locais ou conforme notificado de outra forma pelo Patrocinador ) após o término do julgamento. Os documentos a serem assim arquivados incluem a Lista de Identificação de Sujeitos e os TCLEs de assuntos assinados.

Monitoramento de Segurança (Parte de Escalonamento de Dose): será constituído um Conselho de Segurança do Ensaio (TSB) para a parte A do ensaio, sendo responsável por manter a integridade científica do ensaio e a segurança dos pacientes. Este Conselho analisará os DLTs de cada coorte e decidirá se aumentará ou não para o próximo nível de dose (próxima coorte). Detalhes sobre o projeto de escalonamento de dose, regras e o papel do TSB são fornecidos no DEP. O TSB dará luz verde para iniciar a parte B após a confirmação da dose recomendada, com base nos dados de segurança e eficácia de todos os pacientes inscritos na parte A. Para a Parte B, a responsabilidade pela segurança de cada paciente é do investigador e do SI . Monitoramento de Ensaios Clínicos: as atividades de monitoramento clínico têm como objetivo final garantir que os direitos e o bem-estar dos seres humanos sejam protegidos, que os dados do estudo relatados sejam precisos, completos e verificáveis ​​a partir de documentos de origem, e que a condução do estudo esteja em conformidade com a última versão aprovada do protocolo do estudo, com as diretrizes ICH-GCP e regulamentos aplicáveis.