Behandling Pleural karcinose af tryksat intrathoracic hypertermisk aerosol Cisplatin administration (PITHAC)

Uønskede hændelser: evalueringen af ​​sikkerheden af ​​cisplatin administreret af PITHAC er det primære endepunkt for begge dele af undersøgelsen Cisplatin-administration vil blive udført på D0. Postoperativ smertebehandling i henhold til programmet Enhanced Recovery After Surgery efter den kirurgiske procedure.

Dyspnø score vil blive scoret ved screening og hver dag indtil D10 og kontrolleret en sidste gang ved D30 ved hjælp af CR-10 skalaen.

Røntgen af ​​thorax vil blive udført ved screening, D0, 24 timer efter intervention, D10 og D30.

Overvågning af uønskede hændelser (AE'er), alvorlige og ikke-alvorlige, vil blive udført under hele undersøgelsen fra operationen.

Blodprøver for cisplatins farmakokinetik PK vil blive udført på D0 præ-intervention, 12 timer efter intervention, 24 timer og 48 timer efter intervention.

Translationelle blodprøver til immunprofilering vil blive udført på D0 præ-intervention, D10 og D30. Translationelle blodprøver på inflammatorisk cytokinvurdering vil blive udført på D0 præ-intervention, 12 timer efter intervention, 24 timer, 48 timer og på D10 og D30. Vævsbiopsi for frit cisplatin PK og pleurabiopsi til vævsimmuninfiltration vil blive udført på D0 før og efter behandlingsadministration.

Vurdering af malign pleuraeffusion (MPE): Immunmiljø og neoantigenlandskab vil blive indsamlet før PITHAC-proceduren og via det indlagte pleurakateter (D0, ved hospitalsudskrivning og D10).

STATISTISKE METODER:

DEL A: Dosiseskalering og MTD-bestemmelse: Prøvestørrelsen indstilles til at bestemme MTD ved at bruge 3+3-designet. Kohorter på 3-6 patienter vil blive rekrutteret sekventielt ved hver af cisplatin-doserne. Det samlede antal patienter forventes at være 12 med et maksimum på 24, afhængigt af niveauet af MTD. Hvis der er patienter, som ikke er evaluerbare i forhold til målene i undersøgelsen, vil yderligere patienter blive indskrevet. Patienter, der ikke er evaluerbare, vil blive erstattet, men vil ikke trække sig ud af undersøgelsen.

Primær analyse: dosisbegrænsende toksiciteter; For at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af cisplatin administreret med PITHAC, er det primære undersøgelsesresultat forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksiciteter (DLT). Antallet og andelen af ​​patienter med DLT'er vil blive præsenteret samlet og efter dosis og vil blive plottet vs. dosis. MTD'en vil blive vist grafisk. Sekundære analyser: sikkerhedsprofil for cisplatin administreret med PITHAC: Sikkerhedsanalysen vil blive udført på sikkerhedspopulationen. -Behandlingsfremkaldte AE-frekvenser vil blive opsummeret efter systemorganklasse og foretrukket term (MedDRA) overordnet og efter dosis. AE'er vil også blive opstillet efter systemorganklasse og foretrukket term inklusive maksimal sværhedsgrad i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne version 5 og forhold til behandling. Hyppigheden af ​​behandlingsafbrydelser på grund af bivirkninger og SAE vil blive opsummeret samlet og efter dosis. -Safety Lab-parametre og vitale tegn ved før- og efterbehandling og tilsvarende ændringer fra før-behandling vil blive præsenteret efter dosis som beskrivende statistik. Effektivitetsanalyse vil blive udført på effektpopulationen. Dyspnø vil blive scoret fra screening til D30. Dyspnø-score vil blive præsenteret ved før- og efterbehandling, og ændring fra før- til efterbehandling vil blive præsenteret som beskrivende statistik efter dosis. Pleurainfusionsindekset vil blive bestemt ved at sammenligne røntgenbilleder af thorax før behandling (D0) og efterbehandling ved D1, D10 og 30 dage og pleurodesis eller indlagt kateter. Indekset vil blive præsenteret ved før- og efterbehandling, og ændring fra før- til efterbehandling vil blive præsenteret som beskrivende statistik efter dosis. Eksplorative endepunkter: eksplorative analyser vil blive udført ved vævsimmunfarvning, og billedanalyse vil blive udført. Koncentrationen af ​​cisplatin i tumorvæv ved begyndelsen og slutningen af ​​mild hypertermi PITHAC vil blive evalueret ved Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS), som vil muliggøre visualisering af cisplatinfordeling og penetration i tumorbiopsier. Korrelationen mellem cisplatinkoncentration og penetration i tumorvæv og klinisk respons vil blive undersøgt. Immuninfiltration i tumorvæv vil blive vurderet ved immunfarvninger og billedanalyse vil blive udført. Immuncellers proportioner i perifert blod før og efter PITHAC ved D0, 10 og 30 vil blive udforsket ved hjælp af DURAClone Panels til flowcytometri.

DEL B: Ekspansion: Bestemmelse af prøvestørrelse: prøven i ekspansionsfasen er ikke baseret på en formel hypotese. For at evaluere sikkerheden af ​​cisplatin administreret af PITHAC på RD og foretage en indledende evaluering af effektiviteten, vil i alt 15 patienter blive inkluderet i denne eksplorative del af undersøgelsen. Statistiske kriterier for afslutning af forsøget: Der er ingen statistiske kriterier for afslutning af forsøget i denne del af undersøgelsen.

Primær analyse: dosisbegrænsende toksiciteter; For at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) af cisplatin administreret med PITHAC, er det primære undersøgelsesresultat forekomsten af ​​dosisbegrænsende toksiciteter (DLT). Antallet og andelen af ​​patienter med DLT'er vil blive præsenteret samlet og efter dosis og vil blive plottet vs. dosis. MTD'en vil blive vist grafisk. Sekundære analyser: sikkerhedsprofil for cisplatin administreret med PITHAC: Sikkerhedsanalysen vil blive udført på sikkerhedspopulationen. -Behandlingsfremkaldte AE-frekvenser vil blive opsummeret efter systemorganklasse og foretrukket term (MedDRA) overordnet og efter dosis. AE'er vil også blive opstillet efter systemorganklasse og foretrukket term inklusive maksimal sværhedsgrad i henhold til NCI-CTCAE-kriterierne version 5 og forhold til behandling. Hyppigheden af ​​behandlingsafbrydelser på grund af bivirkninger og SAE vil blive opsummeret samlet og efter dosis. -Safety Lab-parametre og vitale tegn ved før- og efterbehandling og tilsvarende ændringer fra før-behandling vil blive præsenteret efter dosis som beskrivende statistik. Effektivitetsanalyse vil blive udført på effektpopulationen. Dyspnø vil blive scoret fra screening til D30. Dyspnø-score vil blive præsenteret ved før- og efterbehandling, og ændring fra før- til efterbehandling vil blive præsenteret som beskrivende statistik efter dosis. Pleurainfusionsindekset vil blive bestemt ved at sammenligne røntgenbilleder af thorax før behandling (D0) og efterbehandling ved D1, D10 og 30 dage og pleurodesis eller indlagt kateter. Indekset vil blive præsenteret ved før- og efterbehandling, og ændring fra før- til efterbehandling vil blive præsenteret som beskrivende statistik efter dosis. Eksplorative endepunkter: eksplorative analyser vil blive udført ved vævsimmunfarvning, og billedanalyse vil blive udført. Koncentrationen af ​​cisplatin i tumorvæv ved begyndelsen og slutningen af ​​mild hypertermi PITHAC vil blive evalueret ved Laser Ablation Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry (LA-ICP-MS), som vil muliggøre visualisering af cisplatinfordeling og penetration i tumorbiopsier. Korrelationen mellem cisplatinkoncentration og penetration i tumorvæv og klinisk respons vil blive undersøgt. Immuninfiltration i tumorvæv vil blive vurderet ved immunfarvninger og billedanalyse vil blive udført. Immuncellers proportioner i perifert blod før og efter PITHAC ved D0, 10 og 30 vil blive udforsket ved hjælp af DURAClone Panels til flowcytometri.

KVALITETSSIKRING OG KONTROL: alle indsamlede data vil blive kodet og registreret på RedCap-søgesoftwaren. Overensstemmelsen af ​​eCRF med protokolspecifikationer kontrolleres og valideres af SI og/eller kvalificerede personer i henhold til ICH GCP. Case Report Forms (eCRF): elektronisk dataindtastning vil blive udført via en webbaseret applikation (REDCap). Sikkerhedsadgangskoder vil blive givet til hver korrekt uddannet efterforsker. En eCRF til dataindsamling vil blive udviklet i Redcap. REDCap-databasen vil registrere de opnåede data med det kodningsnummer, der er specifikt for hver patient: denne kode vil bestå af PITHAC-01, PITHAC-02 osv... En specifik emneidentifikationslog vil blive kompileret for at registrere identifikationsoplysningerne for tilmeldte deltagere, der giver linket til individuelle tildelte koder. Dette dokument (word-fil) vil blive opbevaret separat, det vil være adgangskodebeskyttet og gemt i en sikker mappe på en CHUV-server. Ved afslutningen af ​​projektet vil fagidentifikationsloggen blive ført af den primære investigator. Bedste praksis vil blive vedtaget for at sikre, at data er fuldstændige, pålidelige og behandlede korrekt, hvilket giver data af høj kvalitet, holder antallet af fejl og manglende data så lavt som muligt og indsamler en maksimal mængde nøjagtige data til analyse. De data, der indsamles gennem RedCap®, vil automatisk blive kontrolleret ved implementering af datavalideringsregler (f.eks. datatype, maksimum/minimumsområde, manglende datatjek og andre logiske test) og automatiske advarsler. Specifikation af kildedokumenter: Undersøgelsesmonitorer udfører løbende kildedataverifikation for at bekræfte, at kritiske protokoldata (dvs. kildedata), der er indtastet i eCRF'erne af autoriseret webstedspersonale, er nøjagtige, fuldstændige og verificerbare fra kildedokumenter. Kildedokumenter (papir eller elektroniske) er dem, hvor patientdata registreres og dokumenteres for første gang. De omfatter, men er ikke begrænset til, hospitalsjournaler, kliniske og kontorskemaer, laboratorienotater, memoranda, evalueringstjeklister, apoteksudleveringsjournaler, registrerede data fra automatiserede instrumenter, kopier af transskriptioner, der efter verifikation bekræftes som værende nøjagtige og fuldstændige, X -stråler, patientjournaler og journaler, der opbevares på apoteker, laboratorier og medico-tekniske afdelinger, der er involveret i det kliniske forsøg. Efterforskeren skal opbevare en emnefil (medicinsk journal, originale lægejournaler) elektronisk (SOARIAN/ARCHIMEDE) for hvert emne, der er inkluderet i forsøget. Alle dokumenter, der indeholder kildedata, skal arkiveres i den elektroniske patientjournal. Elektroniske emnefiler (SOARIAN/ARCHIMEDE) vil være tilgængelige for monitoren for at udføre kildedataverifikation. Journalføring / arkivering: SI vil opbevare kopier af patientforsøgsjournalerne (CRF'er, patientinformeret samtykkeerklæring, lægemiddelopgørelseslogfiler og alle andre oplysninger indsamlet under forsøget) og dokumentation indtil mindst 10 år efter afslutningen af ​​forsøget. skal være tilgængelig til gennemgang af monitoren og skal være klar til sponsoraudit såvel som til inspektion af kompetente myndigheder under og efter forsøget og skal være sikkert arkiveret i mindst 10 år (eller i henhold til lokale krav eller som på anden måde meddelt af sponsoren ) efter afslutningen af ​​forsøget. De dokumenter, der således skal arkiveres, omfatter emneidentifikationslisten og de underskrevne emne-ICF'er.

Sikkerhedsmonitorering (Dosis Eskaleringsdel): Et Trial Safety Board (TSB) vil blive oprettet for del A af forsøget, som er ansvarligt for at opretholde forsøgets videnskabelige integritet og patienternes sikkerhed. Denne bestyrelse vil gennemgå DLT'erne for hver kohorte og beslutte, om der skal eskaleres eller ej til næste dosisniveau (næste kohorte). Detaljer om dosiseskaleringsdesign, regler og TSB's rolle findes i DEP. TSB vil give grønt lys til at starte del B efter anbefalet dosisbekræftelse baseret på sikkerheds- og effektdata for alle patienter, der er indskrevet i del A. For del B ligger ansvaret for den enkelte patients sikkerhed hos investigator og SI . Overvågning af kliniske forsøg: Kliniske overvågningsaktiviteter har det ultimative formål at garantere, at menneskelige forsøgspersoners rettigheder og velvære er beskyttet, at de rapporterede undersøgelsesdata er nøjagtige, fuldstændige og verificerbare ud fra kildedokumenter, og at gennemførelsen af ​​undersøgelsen overholder den seneste godkendte version af undersøgelsesprotokollen med ICH-GCP retningslinjer og gældende regler.