Leczenie raka opłucnej po podaniu cisplatyny w hipertermicznym aerozolu wewnątrz klatki piersiowej (PITHAC)

Zdarzenia niepożądane: ocena bezpieczeństwa cisplatyny podawanej przez firmę PITHAC jest głównym punktem końcowym obu części badania. Podawanie cisplatyny będzie przeprowadzane w dniu 0. Leczenie bólu pooperacyjnego zgodnie z programem Enhanced Recovery After Surgery po zabiegu chirurgicznym.

Wynik dotyczący duszności będzie oceniany podczas badania przesiewowego oraz codziennie aż do D10 i sprawdzany po raz ostatni w D30 przy użyciu skali CR-10.

Rentgen klatki piersiowej zostanie wykonany w dniu badania przesiewowego, w dniu 0, 24 godziny po interwencji, w dniach 10 i 30.

Monitorowanie zdarzeń niepożądanych (AE), poważnych i innych niż poważne, będzie prowadzone przez cały czas trwania badania, począwszy od operacji.

Próbki krwi na farmakokinetykę cisplatyny PK zostaną pobrane w D0 przed interwencją, 12 godzin po interwencji, 24 godziny i 48 godzin po interwencji.

Translacyjne badania krwi w celu profilowania odporności zostaną wykonane przed interwencją D0, D10 i D30. Translacyjne badania krwi dotyczące oceny cytokin zapalnych zostaną przeprowadzone w D0 przed interwencją, 12 godzin po interwencji, 24 godziny, 48 godzin oraz w D10 i D30. Biopsja tkanki w celu wykrycia wolnej cisplatyny PK i biopsja opłucnej w celu wykrycia nacieków immunologicznych w tkankach zostaną wykonane w dniu 0 przed i po podaniu leczenia.

Ocena złośliwego wysięku opłucnowego (MPE): Środowisko immunologiczne i obraz neoantygenów zostaną pobrane przed zabiegiem PITHAC i przez założony na stałe cewnik opłucnowy (D0, przy wypisie ze szpitala i D10).

METODY STATYSTYCZNE:

CZĘŚĆ A: Zwiększanie dawki i wyznaczanie MTD: Wielkość próby ustala się w celu określenia MTD przy użyciu wzoru 3+3. Rekrutowane będą kohorty składające się z 3-6 pacjentów, otrzymujących każdą dawkę cisplatyny. Oczekuje się, że całkowita liczba pacjentów wyniesie 12, a maksymalnie 24, w zależności od poziomu MTD. Jeżeli są pacjenci, których nie można ocenić pod kątem celów badania, do badania zostaną zapisani dodatkowi pacjenci. Pacjenci, których nie można poddać ocenie, zostaną zastąpieni, ale nie zostaną wycofani z badania.

Analiza pierwotna: toksyczność ograniczająca dawkę; W celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) cisplatyny podawanej z produktem PITHAC, głównym wynikiem badania było wystąpienie objawów toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Liczba i odsetek pacjentów z DLT zostaną przedstawione ogółem i według dawki oraz zostaną wykreślone w zależności od dawki. Wartość MTD zostanie wyświetlona graficznie. Analizy wtórne: profil bezpieczeństwa cisplatyny podawanej z lekiem PITHAC: Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona na populacji bezpieczeństwa. - Częstotliwość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem zostanie podsumowana według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu (MedDRA) ogółem i dawki. Działania niepożądane zostaną również zestawione w tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu, w tym maksymalnego stopnia ciężkości zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE w wersji 5 oraz związku z leczeniem. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych i SAE zostanie podsumowana ogółem i według dawki. -Parametry laboratorium bezpieczeństwa i parametry życiowe przed i po leczeniu oraz odpowiadające im zmiany w stosunku do okresu przed leczeniem zostaną przedstawione według dawki w formie statystyk opisowych. Analiza skuteczności zostanie przeprowadzona na populacji objętej skutecznością. Duszność będzie oceniana od badania przesiewowego do D30. Ocena duszności zostanie przedstawiona przed i po leczeniu, a zmiany od stanu przed do leczenia zostaną przedstawione jako statystyka opisowa według dawki. Wskaźnik wlewu do opłucnej zostanie określony poprzez porównanie zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej przed leczeniem (D0) i po leczeniu w D1, D10 i 30 dniach oraz po pleurodezie lub umieszczeniu cewnika na stałe. Indeks zostanie zaprezentowany przed i po leczeniu, a zmiana między stanem przed i po leczeniu zostanie przedstawiona jako statystyka opisowa według dawki. Eksploracyjne punkty końcowe: zostaną przeprowadzone analizy eksploracyjne poprzez barwienie immunologiczne tkanek i analiza obrazu. Stężenie cisplatyny w tkance nowotworowej na początku i na końcu łagodnej hipertermii PITHAC będzie oceniane za pomocą spektrometrii mas z ablacją indukcyjnie sprzężoną w plazmie (LA-ICP-MS), która umożliwi wizualizację dystrybucji i penetracji cisplatyny w biopsjach guza. Zbadana zostanie korelacja pomiędzy stężeniem cisplatyny i przenikaniem do tkanki nowotworowej oraz odpowiedzią kliniczną. Naciek immunologiczny w tkankach nowotworowych zostanie oceniony za pomocą barwień immunologicznych i przeprowadzona zostanie analiza obrazu. Proporcje komórek odpornościowych we krwi obwodowej przed i po badaniu PITHAC w D0, 10 i 30 zostaną zbadane przy użyciu paneli DURAClone do cytometrii przepływowej.

CZĘŚĆ B: Ekspansja: Określenie wielkości próby: próba w fazie ekspansji nie opiera się na formalnej hipotezie. Aby ocenić bezpieczeństwo cisplatyny podawanej przez firmę PITHAC w ośrodku zdrowia i przeprowadzić wstępną ocenę skuteczności, do tej eksploracyjnej części badania zostanie włączonych łącznie 15 pacjentów. Statystyczne kryteria zakończenia badania: w tej części badania nie istnieją statystyczne kryteria zakończenia badania.

Analiza pierwotna: toksyczność ograniczająca dawkę; W celu określenia maksymalnej tolerowanej dawki (MTD) cisplatyny podawanej z produktem PITHAC, głównym wynikiem badania było wystąpienie objawów toksyczności ograniczającej dawkę (DLT). Liczba i odsetek pacjentów z DLT zostaną przedstawione ogółem i według dawki oraz zostaną wykreślone w zależności od dawki. Wartość MTD zostanie wyświetlona graficznie. Analizy wtórne: profil bezpieczeństwa cisplatyny podawanej z lekiem PITHAC: Analiza bezpieczeństwa zostanie przeprowadzona na populacji bezpieczeństwa. - Częstotliwość występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem zostanie podsumowana według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu (MedDRA) ogółem i dawki. Działania niepożądane zostaną również zestawione w tabeli według klasyfikacji układów i narządów oraz preferowanego terminu, w tym maksymalnego stopnia ciężkości zgodnie z kryteriami NCI-CTCAE w wersji 5 oraz związku z leczeniem. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych i SAE zostanie podsumowana ogółem i według dawki. -Parametry laboratorium bezpieczeństwa i parametry życiowe przed i po leczeniu oraz odpowiadające im zmiany w stosunku do okresu przed leczeniem zostaną przedstawione według dawki w formie statystyk opisowych. Analiza skuteczności zostanie przeprowadzona na populacji objętej skutecznością. Duszność będzie oceniana od badania przesiewowego do D30. Ocena duszności zostanie przedstawiona przed i po leczeniu, a zmiany od stanu przed do leczenia zostaną przedstawione jako statystyka opisowa według dawki. Wskaźnik wlewu do opłucnej zostanie określony poprzez porównanie zdjęć rentgenowskich klatki piersiowej przed leczeniem (D0) i po leczeniu w D1, D10 i 30 dniach oraz po pleurodezie lub umieszczeniu cewnika na stałe. Indeks zostanie zaprezentowany przed i po leczeniu, a zmiana między stanem przed i po leczeniu zostanie przedstawiona jako statystyka opisowa według dawki. Eksploracyjne punkty końcowe: zostaną przeprowadzone analizy eksploracyjne poprzez barwienie immunologiczne tkanek i analiza obrazu. Stężenie cisplatyny w tkance nowotworowej na początku i na końcu łagodnej hipertermii PITHAC będzie oceniane za pomocą spektrometrii mas z ablacją indukcyjnie sprzężoną w plazmie (LA-ICP-MS), która umożliwi wizualizację dystrybucji i penetracji cisplatyny w biopsjach guza. Zbadana zostanie korelacja pomiędzy stężeniem cisplatyny i przenikaniem do tkanki nowotworowej oraz odpowiedzią kliniczną. Naciek immunologiczny w tkankach nowotworowych zostanie oceniony za pomocą barwień immunologicznych i przeprowadzona zostanie analiza obrazu. Proporcje komórek odpornościowych we krwi obwodowej przed i po badaniu PITHAC w D0, 10 i 30 zostaną zbadane przy użyciu paneli DURAClone do cytometrii przepływowej.

ZAPEWNIENIE I KONTROLA JAKOŚCI: wszystkie zebrane dane zostaną zakodowane i zapisane w oprogramowaniu wyszukującym RedCap. Zgodność eCRF ze specyfikacjami protokołu jest sprawdzana i zatwierdzana przez SI i/lub wykwalifikowane osoby, zgodnie z ICH GCP. Formularze opisów przypadków (eCRF): elektroniczne wprowadzanie danych będzie odbywać się za pośrednictwem aplikacji internetowej (REDCap). Hasła zabezpieczające zostaną przekazane każdemu odpowiednio przeszkolonemu badaczowi. W Redcap zostanie opracowany eCRF do gromadzenia danych. Baza danych REDCap będzie rejestrować uzyskane dane z numerem kodowym właściwym dla każdego pacjenta: kod ten będzie się składał z PITHAC-01, PITHAC-02 itp. Zostanie utworzony specjalny dziennik identyfikacji podmiotu w celu rejestrowania informacji identyfikujących zarejestrowanych uczestników, zawierający link do poszczególnych przypisanych kodów. Ten dokument (plik tekstowy) będzie przechowywany oddzielnie, będzie chroniony hasłem i zapisany w bezpiecznym katalogu na serwerze CHUV. Po zakończeniu projektu główny badacz będzie prowadził dziennik identyfikacji uczestnika. Zostaną przyjęte najlepsze praktyki, aby zapewnić kompletność, wiarygodność i prawidłowe przetwarzanie danych, zapewniając tym samym wysoką jakość danych, utrzymując liczbę błędów i brakujących danych na możliwie najniższym poziomie oraz gromadząc maksymalną ilość dokładnych danych do analizy. Dane zebrane za pośrednictwem RedCap® będą automatycznie sprawdzane poprzez wdrożenie zasad walidacji danych (np. typ danych, maksymalny/minimalny zakres, sprawdzanie brakujących danych i inne testy logiczne) oraz automatyczne alerty. Specyfikacja dokumentów źródłowych: osoby monitorujące badanie będą na bieżąco weryfikować dane źródłowe, aby potwierdzić, że krytyczne dane protokołu (tj. dane źródłowe) wprowadzone do eCRF przez upoważniony personel ośrodka są dokładne, kompletne i możliwe do sprawdzenia na podstawie dokumentów źródłowych. Dokumenty źródłowe (papierowe lub elektroniczne) to takie, w których dane pacjenta są rejestrowane i dokumentowane po raz pierwszy. Obejmują one między innymi dokumentację szpitalną, karty kliniczne i gabinetowe, notatki laboratoryjne, memoranda, listy kontrolne oceny, zapisy wydań aptecznych, zapisane dane z urządzeń automatycznych, kopie transkrypcji poświadczone po weryfikacji jako dokładne i kompletne, X -promienie, akta pacjentów i dokumentacja przechowywana w aptekach, laboratoriach i oddziałach medyczno-technicznych biorących udział w badaniu klinicznym. Badacz musi prowadzić akta przedmiotowe (dokumentacja medyczna, oryginalna dokumentacja medyczna) w formie elektronicznej (SOARIAN/ARCHIMEDE) dla każdego pacjenta objętego badaniem. Wszystkie dokumenty zawierające dane źródłowe muszą zostać umieszczone w elektronicznej teczce pacjenta. Elektroniczne pliki tematyczne (SOARIAN/ARCHIMEDE) będą dostępne dla Monitora w celu przeprowadzenia weryfikacji danych źródłowych. Prowadzenie/archiwizacja dokumentacji: SI będzie przechowywać kopie dokumentacji badania pacjentów (CRF, oświadczenie świadomej zgody pacjenta, dzienniki zapasów leków i wszystkie inne informacje zebrane podczas badania) oraz dokumentację przez co najmniej 10 lat po zakończeniu badania. musi być dostępny do przeglądu przez Monitora i musi być gotowy do audytu Sponsora, a także do inspekcji przez właściwe władze w trakcie badania i po jego zakończeniu oraz musi być bezpiecznie archiwizowany przez co najmniej 10 lat (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami lub w inny sposób powiadomiony przez Sponsora) ) po zakończeniu procesu. Dokumenty, które należy w ten sposób zarchiwizować, obejmują listę identyfikacyjną podmiotu i podpisane ICF podmiotu.

Monitorowanie bezpieczeństwa (część dotycząca zwiększania dawki): dla części A badania zostanie utworzona Rada ds. Bezpieczeństwa Badania (TSB), odpowiedzialna za utrzymanie integralności naukowej badania i bezpieczeństwa pacjentów. Rada ta dokona przeglądu DLT w każdej kohorcie i podejmie decyzję, czy należy zwiększyć dawkę do następnego poziomu (następna kohorta), czy też nie. Szczegóły dotyczące projektu eskalacji dawki, zasad i roli TSB znajdują się w DEP. TSB da zielone światło do rozpoczęcia części B po potwierdzeniu zalecanej dawki, w oparciu o dane dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności wszystkich pacjentów włączonych do części A. W przypadku Części B odpowiedzialność za bezpieczeństwo indywidualnego pacjenta spoczywa na badaczu i SI . Monitorowanie badań klinicznych: ostatecznym celem działań związanych z monitorowaniem klinicznym jest zagwarantowanie, że prawa i dobro uczestników badania są chronione, że zgłaszane dane z badania są dokładne, kompletne i możliwe do sprawdzenia na podstawie dokumentów źródłowych oraz że przebieg badania jest zgodny z najnowszą zatwierdzoną wersję protokołu badania, z wytycznymi ICH-GCP i obowiązującymi przepisami.