RAS経路変異型骨髄異形成症候群および骨髄異形成/骨髄増殖性新生物の患者を対象とした、デシタビンおよびセダズリジン（ASTX727）とERK阻害剤であるASTX029の併用療法の第I/II相試験

包含基準:

• MDSおよびMDS/MPNは小児科では非常にまれな病気であるため、年齢は18歳以上です。

• WHO に基づく MDS または MDS/MPN (CMML、aCML、MDS/MPN-U を含む) の診断および以下の場合:

  • 初期フェーズ 1 コホート (コホート A): アザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、CC-486 または ASTX727 の 4 サイクル後に反応がなかった MDS 参加者、または任意のサイクル数後に再発または進行した、またはヒドロキシ尿素による治​​療後に MDS/MPN が再発/難治性となった、またはアザシチジン、デシタビン、グアデシタビン、または ASTX727 を少なくとも 4 サイクル受けている、または任意のサイクル数後に再発または進行している、またはヒドロキシ尿素による治​​療に耐えられない患者。
  • 第 2 相用量拡大コホート:
  • 再発MDSコホート（コホートB）：アザシチジン、デシタビン、グアデシタビンまたはASTX727の4サイクル後に反応なし、または任意のサイクル数後に再発または進行。
  • 再発MDS/MPNコホート（コホートC）：ヒドロキシ尿素または少なくとも4サイクルのアザシチジン、デシタビン、グアデシタビンもしくはASTX727による治療後に再発/難治性であるか、任意のサイクル数後に再発または進行した、あるいはヒドロキシ尿素による治​​療に耐えられない患者。
• RAS 経路の活性化を引き起こす遺伝子の既知の変異 (NRAS、KRAS、BRAF、CBL、NF1、PTPN11)。
• Cockcroft-Gault 糸球体濾過速度推定に基づくクレアチニン クリアランス ≥30ml/min。
• 総ビリルビンが1.5x ULN、AST、またはALT ≤3 xULNである適切な肝機能。
• ECOG パフォーマンス ステータス 0-2。
• 参加者（または患者の法的に権限を与えられた代理人）は、参加者が研究の目的と必要な手順を理解し、研究に参加する意思があることを示すインフォームドコンセント文書に署名しなければなりません。 英語を話さない参加者も同意することができます。
• 白血球増加症の制御のための事前のヒドロキシ尿素または造血成長因子（例、G-CSF、GM-CSF、プロクリット、アラネスプ、トロンボポエチン）の使用は、治療のサイクル1日目1の前であればいつでも許可されます。
• 慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染の証拠がある参加者については、抑制療法が必要な場合には、HBV ウイルス量が検出されないようにする必要があります。
• C型肝炎ウイルス（HCV）感染歴のある参加者は治療を受け、治癒している必要があります。 現在治療中の HCV 感染症の参加者は、HCV ウイルス量が検出不能であれば対象となります。

• 悪性腫瘍の既往または併発があり、その自然歴や治療が治験の安全性や有効性の評価を妨げる可能性がない参加者は、この試験の参加資格がある。 ASTX029 が発育中のヒト胎児に及ぼす影響は不明です。 この理由と、この試験で使用される他の治療薬には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究に参加する前に適切な避妊法（ホルモンまたはバリアによる避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。研究への参加期間。 (妊娠評価ポリシー MD アンダーソン施設ポリシー # CLN1114 を参照)。 これには、参加者が以下のいずれかの該当する除外要因を提示しない限り、月経の開始（早ければ 8 歳）から 55 歳までのすべての女性参加者が含まれます。

  • 閉経後（連続 12 か月以上月経がない）。
  • -子宮摘出術または両側卵管卵巣摘出術の既往。
  • 卵巣不全（卵胞刺激ホルモンおよび更年期障害のエストラジオール、全骨盤放射線療法を受けている人）。
  • -両側卵管結紮または別の外科的不妊手術の病歴。
• 承認されている避妊方法は次のとおりです。 ホルモン避妊（つまり、避妊） 経口避妊薬、注射、インプラント、経皮パッチ、膣リング）、子宮内避妊具（IUD）、卵管結紮術または子宮摘出術、精管切除術後の被験者/パートナー、埋め込み型または注射型避妊薬、およびコンドームと殺精子剤。 治験期間と薬物休薬期間の合計期間中に性行為を行わないことは許容される行為です。ただし、定期的な禁欲、リズム法、離脱法は避妊方法として認められません。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。
• このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、ASTX727 および ASTX029 の投与完了後 4 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
• 書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• 現在悪性腫瘍の治療を受けている参加者（ホルモン療法で治療されている基底細胞癌、非黒色腫皮膚癌、上皮内子宮頸癌、初期乳癌、限局性前立腺癌は含まない）。 他のがんの病歴のある参加者は、スクリーニング来院前に少なくとも 2 年間無病であるか、登録時に積極的な治療を必要としない必要があります。
• 他の治験薬の投与を受けている参加者。
• 活動性、生命を脅かす、または入院を必要とする臨床的に重大な制御不能な全身性感染症を患っている参加者。
• -既知の吸収不良症候群または治験薬の吸収を損なう可能性のあるその他の症状（胃切除術など）を患っている参加者。
• ASTX029 および ASTX727 は催奇形性または流産促進作用の可能性がある薬剤であるため、妊婦はこの研究から除外されています。 これらの薬剤による母親の治療に続発する授乳中の乳児における有害事象の潜在的なリスクは不明ですが、潜在的にあるため、母親が研究で治療を受ける場合は母乳育児を中止する必要があります。 これらの潜在的なリスクは、この研究で使用された他の薬剤にも当てはまる可能性があります。
• 生殖能力のある参加者で、避妊要件（性的パートナーを持つ男性の場合はコンドームの使用、女性の場合は処方経口避妊薬[経口避妊薬]、避妊薬注射、子宮内避妊具[IUD]、二重バリア法[殺精子ゼリー]の使用を含む）に従うことを望まない参加者。またはコンドームまたはペッサリーを備えたフォーム]、避妊パッチ、または外科的滅菌）を研究全体を通じて実施しました。
• スクリーニング時に尿または血液のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータHCG）妊娠検査結果が陰性でない生殖能力のある女性参加者。
• -治療開始から7日以内に他の治験薬または化学療法、放射線療法、または免疫療法を同時に受けている参加者。
• B型肝炎表面抗原発現陽性、または活動性C型肝炎感染が判明している参加者（ポリメラーゼ連鎖反応陽性、または過去6か月以内のC型肝炎に対する抗ウイルス療法で陽性）。
• CD4+ T 細胞（CD4+）数が 350 細胞/mcL 未満の HIV 感染歴のある参加者、または過去 12 か月以内に AIDS を定義する日和見感染症を患った参加者も除外されます。 チトクロムP450（CYP3A4）の代謝物であることが知られている抗レトロウイルス療法を受けている、HIVが十分にコントロールされている参加者（過去12か月以内にAIDSを定義する日和見感染症がなく、登録前のウイルス量が検出不能で、CD4+数が350細胞/mcLを超えると定義される）酵素も除外されます。
• 右脚ブロックまたは左脚ブロックのある参加者を除く、フリデリシア式（QTcF）を使用したスクリーニング訪問時の3回のECG読み取り値の平均に基づいてQTc間隔が480ミリ秒を超える参加者。
• ニューヨーク心臓協会 (NYHA) 心エコー図またはマルチゲート収集 (MUGA) スキャンによるクラス III または IV のうっ血性心不全、または LVEF <50。
• 過去6か月以内の心筋梗塞の病歴、または不安定/制御不能な狭心症、または重度のおよび/または制御不能な心室不整脈の病歴。
• 研究要件の遵守が制限される精神疾患/社会的状況を抱えている参加者。