Estudio de fase I/II de una combinación de decitabina y cedazuridina (ASTX727) y ASTX029, un inhibidor de ERK, para pacientes con síndromes mielodisplásicos con mutaciones de la vía RAS y neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años ya que MDS y MDS/MPN son una enfermedad muy rara en el ámbito pediátrico.

• Diagnóstico de MDS o MDS/MPN (incluyendo CMML, aCML, MDS/MPN-U) según la OMS y:

  • Cohortes de fase inicial 1 (cohortes A): participantes con MDS sin respuesta después de 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina, CC-486 o ASTX727 o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos O MDS/NMP con recaída/refractario después del tratamiento con hidroxiurea O al menos 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos o que sean intolerantes al tratamiento con hidroxiurea.
  • Cohorte de expansión de dosis de fase 2:
  • Cohorte de SMD con recaída (cohorte B): sin respuesta después de 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos.
  • Cohorte de MDS/MPN recidivante (Cohorte C): recidivante/refractario después del tratamiento con hidroxiurea o al menos 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recaída o progresión después de cualquier número de ciclos o que son intolerantes al tratamiento con hidroxiurea.
• Mutación conocida en genes que conducen a la activación de la vía RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min según la estimación de la tasa de filtración glomerular de Cockcroft-Gault.
• Función hepática adecuada con bilirrubina total ≤1,5x LSN, AST o ALT ≤3 x LSN.
• Estado funcional ECOG 0-2.
• El participante (o el representante legal autorizado del paciente) debe haber firmado un documento de consentimiento informado que indique que el participante comprende el propósito y los procedimientos requeridos para el estudio y está dispuesto a participar en el estudio. Se puede dar el consentimiento a los participantes que no hablen inglés.
• Se permite hidroxiurea previa para el control de la leucocitosis o el uso de factores de crecimiento hematopoyético (p. ej., G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoyetinas) en cualquier momento antes del ciclo 1 día 1 de terapia.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.
• Los participantes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los participantes con infección por VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.

• Los participantes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo. Se desconocen los efectos de ASTX029 en el feto humano en desarrollo. Por esta razón y porque se sabe que otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes del ingreso al estudio y para el duración de la participación en el estudio. (Consulte la Política de evaluación del embarazo, Política institucional del MD Anderson n.° CLN1114). Esto incluye a todas las participantes femeninas, entre el inicio de la menstruación (a los 8 años de edad) y los 55 años, a menos que la participante presente un factor de exclusión aplicable que puede ser uno de los siguientes:

  • Posmenopáusica (sin menstruaciones en más o igual a 12 meses consecutivos).
  • Historia de histerectomía o salpingooforectomía bilateral.
  • Insuficiencia ovárica (Hormona Folículo Estimulante y Estradiol en rango menopáusico, que hayan recibido Radioterapia Pélvica Total).
  • Historia de ligadura de trompas bilateral u otro procedimiento quirúrgico de esterilización.
• Los métodos anticonceptivos aprobados son los siguientes: Anticoncepción hormonal (es decir, píldoras anticonceptivas, inyección, implante, parche transdérmico, anillo vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), ligadura de trompas o histerectomía, sujeto/pareja post vasectomía, anticonceptivos implantables o inyectables y condones más espermicida. No participar en actividades sexuales durante la duración total del ensayo y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Los hombres tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado antes del estudio, durante la duración de la participación en el estudio y 4 meses después de completar la administración de ASTX727 y ASTX029.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Participantes que actualmente reciben tratamiento para una neoplasia maligna (sin incluir carcinoma de células basales, cáncer de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ, cáncer de mama en etapa temprana o cáncer de próstata localizado tratado con terapia hormonal). Los participantes con antecedentes de otros cánceres deben estar libres de la enfermedad durante al menos 2 años antes de la visita de selección o no requerir tratamiento activo en el momento de la inscripción.
• Participantes que estén recibiendo otros agentes en investigación.
• Participantes que tengan una infección sistémica no controlada activa, potencialmente mortal o clínicamente significativa que requiera hospitalización.
• Participantes que tengan un síndrome de malabsorción conocido u otra afección que pueda afectar la absorción del medicamento del estudio (p. ej., gastrectomía).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ASTX029 y ASTX727 son agentes con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes secundarios al tratamiento de la madre con estos agentes, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento en el estudio. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.
• Participantes con potencial reproductivo que no estén dispuestos a seguir los requisitos anticonceptivos (incluido el uso de condones para hombres con parejas sexuales y para mujeres: anticonceptivos orales recetados [píldoras anticonceptivas], inyecciones anticonceptivas, dispositivos intrauterinos [DIU], método de doble barrera [jalea espermicida] o espuma con condones o diafragma], parche anticonceptivo o esterilización quirúrgica) durante todo el estudio.
• Participantes femeninas con potencial reproductivo que no tengan una prueba de embarazo de beta-gonadotropina coriónica humana (beta HCG) negativa en orina o sangre en el momento de la selección.
• Participantes que reciben cualquier otro agente en investigación concurrente o quimioterapia, radioterapia o inmunoterapia dentro de los 7 días posteriores al inicio de la terapia.
• Participantes que se sabe que son positivos para la expresión del antígeno de superficie de la hepatitis B o con infección activa por hepatitis C (positivo por reacción en cadena de la polimerasa o en terapia antiviral para la hepatitis C en los últimos 6 meses).
• También se excluyen los participantes con antecedentes de VIH con recuentos de células T CD4+ (CD4+) <350 células/mcL o con infecciones oportunistas que definen el SIDA en los últimos 12 meses. Participantes con VIH bien controlado (definido como recuentos de CD4+ >350 células/mcL con carga viral indetectable antes de la inscripción sin infecciones oportunistas que definan SIDA en los últimos 12 meses) en terapia con terapias antirretrovirales que se sabe que son metabolitos del citocromo P450 (CYP3A4) También se excluirán las enzimas.
• Participantes con intervalo QTc >480 ms según el promedio de lecturas de ECG por triplicado en la visita de selección utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF), con la excepción de los participantes con bloqueo de rama derecha o bloqueo de rama izquierda.
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA) o FEVI <50 mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multigated (MUGA).
• Antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 6 meses o angina de pecho inestable/incontrolada o antecedentes de arritmias ventriculares graves y/o incontroladas.
• Participantes con enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.