Vaiheen I/II tutkimus desitabiinin ja sedazuridiinin (ASTX727) ja ASTX029:n, ERK-inhibiittorin, yhdistelmästä potilaille, joilla on RAS-polun mutantti myelodysplastinen oireyhtymä ja myelodysplastisia/myeloproliferatiivisia kasvaimia

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta, koska MDS ja MDS/MPN ovat hyvin harvinainen sairaus lapsilla.

• MDS- tai MDS/MPN-diagnoosi (mukaan lukien CMML, aCML, MDS/MPN-U) WHO:n ja:

  • Alkuvaiheen 1 kohortit (kohortit A): MDS-osallistujat, joilla ei ole vastetta 4 atsasitidiini-, desitabiini-, guadesitabiini-, CC-486- tai ASTX727-hoitojakson jälkeen tai uusiutuminen tai eteneminen minkä tahansa syklien lukumäärän jälkeen TAI MDS/MPN uusiutui/refraktatiivi hydroksiureahoidon jälkeen TAI vähintään 4 atsasytidiini-, desitabiini-, guadesitabiini- tai ASTX727-sykliä tai uusiutuminen tai eteneminen minkä tahansa syklien lukumäärän jälkeen tai jotka eivät siedä hydroksiureahoitoa.
  • Vaiheen 2 annoksen laajennuskohortti:
  • Relapsoitunut MDS-kohortti (kohortti B): ei vastetta 4 atsasitidiini-, desitabiini-, guadesitabiini- tai ASTX727-syklin jälkeen tai relapsi tai eteneminen minkä tahansa syklien lukumäärän jälkeen.
  • Relapsoitunut MDS/MPN-kohortti (kohortti C): uusiutunut/refraktorinen hydroksiureahoidon tai vähintään 4 atsasytidiini-, desitabiini-, guadesitabiini- tai ASTX727-hoitojakson jälkeen tai uusiutuminen tai eteneminen minkä tahansa jaksojen jälkeen tai jotka eivät siedä hydroksiureahoitoa.
• Tunnettu mutaatio geeneissä, jotka johtavat RAS-reitin aktivaatioon (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatiniinipuhdistuma ≥30 ml/min perustuen Cockcroft-Gault Glomerulaarisen suodatusnopeuden arvioon.
• Riittävä maksan toiminta kokonaisbilirubiinin ollessa ≤ 1,5 x ULN, ASAT tai ALAT ≤ 3 x ULN.
• ECOG-suorituskykytila ​​0-2.
• Osallistujan (tai potilaan laillisesti valtuutetun edustajan) on oltava allekirjoitettu tietoinen suostumusasiakirja, joka osoittaa, että osallistuja ymmärtää tutkimuksen tarkoituksen ja vaadittavat menettelyt ja on halukas osallistumaan tutkimukseen. Ei-englanninkieliset osallistujat voidaan hyväksyä.
• Aiempi hydroksiurea leukosytoosin hallintaan tai hematopoieettisten kasvutekijöiden (esim. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietiinit) käyttö on sallittu milloin tahansa ennen sykliä 1. hoitopäivänä.
• Jos osallistujalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista.
• Osallistujien, joilla on ollut hepatiitti C -virus (HCV) -infektio, on oltava hoidettu ja parantunut. Parhaillaan hoidossa olevat HCV-infektiosta kärsivät osallistujat ovat kelpoisia, jos heillä on havaitsematon HCV-viruskuorma.

• Osallistujat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi häiritä tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointia, voivat osallistua tähän tutkimukseen. ASTX029:n vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön ei tunneta. Tästä syystä ja koska muiden tässä tutkimuksessa käytettyjen terapeuttisten aineiden tiedetään olevan teratogeenisiä, hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten on suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä (hormonaalinen tai estemenetelmä ehkäisyyn; raittius) ennen tutkimukseen osallistumista ja opintoihin osallistumisen kesto. (Katso raskausarviointipolitiikkaa, MD Andersonin institutionaalista politiikkaa nro CLN1114). Tämä sisältää kaikki naispuoliset osallistujat kuukautisten alkamisen (jo 8-vuotiaana) ja 55-vuotiaana välillä, ellei osallistujalla ole soveltuvaa poissulkevaa tekijää, joka voi olla jokin seuraavista:

  • Postmenopausaalinen (ei kuukautisia vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana).
  • Histerectomia tai kahdenvälinen salpingo-ooforektomia.
  • Munasarjojen vajaatoiminta (follikkelia stimuloiva hormoni ja estradioli vaihdevuosien aikana, jotka ovat saaneet koko lantion sädehoitoa).
  • Aiemmat molemminpuoliset munanjohtimien ligaatiot tai muut kirurgiset sterilointitoimenpiteet.
• Hyväksytyt ehkäisymenetelmät ovat seuraavat: Hormonaalinen ehkäisy (esim. ehkäisypillerit, injektio, implantti, transdermaalinen laastari, emätinrengas), kohdunsisäinen laite (IUD), munanjohtimen sidonta tai kohdun poisto, tutkittava/kumppani vasektomian jälkeinen, implantoitavat tai ruiskeena käytettävät ehkäisyvälineet ja kondomit sekä siittiöiden torjunta-aineet. Seksuaaliseen toimintaan osallistumatta jättäminen kokeen ja huumeiden poistumisjakson aikana on hyväksyttävä käytäntö; säännöllinen raittius, rytmimenetelmä ja vieroitusmenetelmä eivät kuitenkaan ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana, kun hän tai hänen kumppaninsa osallistuu tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.
• Miesten, joita hoidetaan tai jotka on rekisteröity tähän protokollaan, on myös suostuttava käyttämään asianmukaista ehkäisyä ennen tutkimusta, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukautta ASTX727:n ja ASTX029:n antamisen jälkeen.
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.

Poissulkemiskriteerit:

• Osallistujat, jotka saavat parhaillaan hoitoa pahanlaatuisen kasvaimen vuoksi (ei mukaan lukien tyvisolusyöpä, ei-melanooma-ihosyöpä, kohdunkaulan karsinooma in situ, varhaisen vaiheen rintasyöpä tai paikallinen eturauhassyöpä, jota hoidetaan hormonihoidolla). Osallistujien, joilla on aiemmin ollut muita syöpiä, tulee olla taudista vähintään 2 vuotta ennen seulontakäyntiä tai he eivät vaadi aktiivista hoitoa ilmoittautumisajankohtana.
• Osallistujat, jotka saavat muita tutkimusaineita.
• Osallistujat, joilla on aktiivinen, henkeä uhkaava tai kliinisesti merkittävä hallitsematon systeeminen infektio, joka vaatii sairaalahoitoa.
• Osallistujat, joilla on tunnettu imeytymishäiriö tai muu sairaus, joka voi heikentää tutkimuslääkkeen imeytymistä (esim. mahalaukun poisto).
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tästä tutkimuksesta, koska ASTX029 ja ASTX727 ovat aineita, joilla voi olla teratogeenisiä tai aborttivaikutuksia. Koska imeväisillä on tuntematon, mutta mahdollinen haittatapahtumien riski, joka on seurausta äidin hoidosta näillä aineilla, imetys on lopetettava, jos äitiä hoidetaan tutkimuksen aikana. Nämä mahdolliset riskit voivat koskea myös muita tässä tutkimuksessa käytettyjä aineita.
• Osallistujat, joilla on lisääntymiskyky ja jotka eivät halua noudattaa ehkäisyvaatimuksia (mukaan lukien kondomin käyttö miehillä, joilla on seksikumppaneita, ja naisille: reseptimääräiset ehkäisyvalmisteet [esiintymispillerit], ehkäisyruiskeet, kohdunsisäiset laitteet [IUD], kaksoisestemenetelmä [spermisidinen hyytelö tai vaahto kondomilla tai kalvolla], ehkäisylaastari tai kirurginen sterilointi) koko tutkimuksen ajan.
• Naispuoliset osallistujat, joilla on lisääntymiskyky ja joilla ei ole negatiivista virtsan tai veren beeta-ihmisen koriongonadotropiinin (beta HCG) raskaustestiä seulonnassa.
• Osallistujat, jotka saavat mitä tahansa muuta samanaikaista tutkimusainetta tai kemoterapiaa, sädehoitoa tai immunoterapiaa 7 päivän kuluessa hoidon aloittamisesta.
• Osallistujat, joiden tiedetään olevan positiivisia hepatiitti B:n pinta-antigeenin ilmentymiselle tai joilla on aktiivinen hepatiitti C -infektio (positiivinen polymeraasiketjureaktiosta tai hepatiitti C:n antiviraalista hoitoa viimeisten 6 kuukauden aikana).
• Osallistujat, joilla on aiemmin ollut HIV ja joiden CD4+ T-solujen (CD4+) määrä <350 solua/mcL tai joilla on AIDSin määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisten 12 kuukauden aikana, ei myöskään suljeta pois. Osallistujat, joilla on hyvin hallinnassa oleva HIV (määritelty CD4+-määräksi > 350 solua/mcL ja havaitsematon viruskuormitus ennen osallistumista ja joilla ei ole AIDS:ia määritteleviä opportunistisia infektioita viimeisten 12 kuukauden aikana), jotka ovat saaneet antiretroviraalista hoitoa, jonka tiedetään olevan sytokromi P450:n (CYP3A40) metaboliitteja. entsyymit jätetään myös pois.
• Osallistujat, joiden QTc-aika on > 480 ms, perustuen seulontakäynnillä saatujen kolmen EKG-lukeman keskiarvoon Fridericia-kaavaa (QTcF) käyttäen, lukuun ottamatta osallistujia, joilla on oikeanpuoleinen haarakatkos tai vasemman nipun haarakatkos.
• New York Heart Associationin (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai LVEF <50 sydämen kaikukuvauksella tai moniportaisella hankinnalla (MUGA).
• Sydäninfarkti viimeisten 6 kuukauden aikana tai epästabiili/hallitsematon angina pectoris tai vaikeita ja/tai hallitsemattomia kammiorytmihäiriöitä.
• Osallistujat, joilla on psykiatrisia sairauksia/sosiaalisia tilanteita, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.