Studio di fase I/II su una combinazione di decitabina e cedazuridina (ASTX727) e ASTX029, un inibitore di ERK, per pazienti con sindromi mielodisplastiche con mutazione della via RAS e neoplasie mielodisplastiche/mieloproliferative

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni poiché le MDS e le MDS/MPN sono una malattia molto rara in ambito pediatrico.

• Diagnosi di MDS o MDS/MPN (inclusi CMML, aCML, MDS/MPN-U) secondo l'OMS e:

  • Coorti di fase iniziale 1 (coorti A): partecipanti a MDS senza risposta dopo 4 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina, CC-486 o ASTX727 o recidiva o progressione dopo un numero qualsiasi di cicli O MDS/MPN recidivante/refrattario in seguito al trattamento con idrossiurea OPPURE almeno 4 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recidiva o progressione dopo un numero qualsiasi di cicli o che sono intolleranti al trattamento con idrossiurea.
  • Coorte di espansione della dose di fase 2:
  • Coorte con MDS recidivante (Coorte B): nessuna risposta dopo 4 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recidiva o progressione dopo un numero qualsiasi di cicli.
  • Coorte MDS/MPN recidivante (Coorte C): recidiva/refrattaria in seguito al trattamento con idrossiurea o almeno 4 cicli di azacitidina, decitabina, guadecitabina o ASTX727 o recidiva o progressione dopo un numero qualsiasi di cicli o che sono intolleranti al trattamento con idrossiurea.
• Mutazione nota nei geni che portano all'attivazione della via RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min in base alla stima della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault.
• Funzionalità epatica adeguata con bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN, AST o ALT ≤ 3 x ULN.
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2.
• Il partecipante (o il rappresentante legalmente autorizzato del paziente) deve aver firmato un documento di consenso informato indicante che il partecipante comprende lo scopo e le procedure richieste per lo studio ed è disposto a partecipare allo studio. Potrebbero essere ammessi partecipanti che non parlano inglese.
• Una precedente idrossiurea per il controllo della leucocitosi o l'uso di fattori di crescita ematopoietici (ad es. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietine) è consentita in qualsiasi momento prima del ciclo 1 giorno 1 di terapia.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata.
• I partecipanti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. I partecipanti con infezione da HCV attualmente in trattamento sono idonei se hanno una carica virale dell'HCV non rilevabile.

• Sono idonei a partecipare a questo studio i partecipanti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale. Gli effetti di ASTX029 sullo sviluppo del feto umano non sono noti. Per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per il durata della partecipazione allo studio. (Fare riferimento alla Politica istituzionale sulla valutazione della gravidanza MD Anderson n. CLN1114). Ciò include tutte le partecipanti di sesso femminile, tra l'inizio delle mestruazioni (già a 8 anni di età) e 55 anni, a meno che il partecipante non presenti un fattore di esclusione applicabile che può essere uno dei seguenti:

  • Postmenopausa (nessuna mestruazione per un periodo maggiore o uguale a 12 mesi consecutivi).
  • Anamnesi di isterectomia o salpingo-ovariectomia bilaterale.
  • Insufficienza ovarica (ormone follicolo-stimolante ed estradiolo in menopausa, che hanno ricevuto radioterapia pelvica totale).
  • Storia di legatura bilaterale delle tube o altra procedura di sterilizzazione chirurgica.
• I metodi contraccettivi approvati sono i seguenti: Contraccezione ormonale (ad es. pillola anticoncezionale, iniezione, impianto, cerotto transdermico, anello vaginale), dispositivo intrauterino (IUD), legatura delle tube o isterectomia, soggetto/partner post vasectomia, contraccettivi impiantabili o iniettabili e preservativi più spermicida. Non impegnarsi in attività sessuali per tutta la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia l'astinenza periodica, il metodo del ritmo e il metodo dell'astinenza non sono metodi accettabili di controllo delle nascite. Se una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre lei o il suo partner stanno partecipando a questo studio, dovrà informare immediatamente il suo medico curante.
• Gli uomini trattati o arruolati in questo protocollo devono inoltre accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione prima dello studio, per la durata della partecipazione allo studio e 4 mesi dopo il completamento della somministrazione di ASTX727 e ASTX029.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Partecipanti che stanno attualmente ricevendo un trattamento per un tumore maligno (esclusi il carcinoma basocellulare, il cancro della pelle non melanoma, il carcinoma cervicale in situ, il cancro al seno in stadio iniziale o il cancro della prostata localizzato trattato con terapia ormonale). I partecipanti con una storia di altri tumori devono essere liberi da malattia per almeno 2 anni prima della visita di screening o non richiedere un trattamento attivo al momento dell'arruolamento.
• Partecipanti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Partecipanti che presentano un'infezione sistemica non controllata attiva, pericolosa per la vita o clinicamente significativa che richiede il ricovero ospedaliero.
• Partecipanti che hanno una sindrome da malassorbimento nota o altra condizione che può compromettere l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio gastrectomia).
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché ASTX029 e ASTX727 sono agenti con potenziali effetti teratogeni o abortivi. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con questi agenti, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre viene trattata nello studio. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
• Partecipanti con potenziale riproduttivo che non sono disposti a seguire i requisiti contraccettivi (incluso l'uso del preservativo per gli uomini con partner sessuali e per le donne: contraccettivi orali prescritti [pillola anticoncezionale], iniezioni contraccettive, dispositivi intrauterini [IUD], metodo a doppia barriera [gelatina spermicida o schiuma con preservativo o diaframma], cerotto contraccettivo o sterilizzazione chirurgica) durante lo studio.
• Partecipanti di sesso femminile con potenziale riproduttivo che non hanno un test di gravidanza negativo sulla gonadotropina corionica beta-umana (beta HCG) nelle urine o nel sangue allo screening.
• Partecipanti che ricevono qualsiasi altro agente sperimentale concomitante o chemioterapia, radioterapia o immunoterapia entro 7 giorni dall'inizio della terapia.
• Partecipanti noti per essere positivi per l'espressione dell'antigene di superficie dell'epatite B o con infezione attiva da epatite C (positivi mediante reazione a catena della polimerasi o in terapia antivirale per l'epatite C negli ultimi 6 mesi).
• Sono esclusi anche i partecipanti con storia di HIV con conta di cellule T CD4+ (CD4+) <350 cellule/μL o con infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi. Partecipanti con HIV ben controllato (definito come conta CD4+ > 350 cellule/μL con carica virale non rilevabile prima dell'arruolamento senza infezioni opportunistiche che definiscono l'AIDS negli ultimi 12 mesi) in terapia con terapie antiretrovirali note per essere metaboliti del citocromo P450 (CYP3A4) saranno esclusi anche gli enzimi.
• Partecipanti con intervallo QTc >480 msec sulla base della media di letture ECG triplicate alla visita di screening utilizzando la formula di Fridericia (QTcF), ad eccezione dei partecipanti con blocco di branca destro o blocco di branca sinistro.
• Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA) o LVEF <50 mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multigate (MUGA).
• Storia di infarto miocardico negli ultimi 6 mesi o angina pectoris instabile/non controllata o storia di aritmie ventricolari gravi e/o non controllate.
• Partecipanti con malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti dello studio.