A decitabin és a cedazuridin (ASTX727) és az ASTX029, egy ERK-gátló kombinációjának I/II. fázisú vizsgálata RAS-útvonal mutáns mielodiszpláziás szindrómában és mielodiszplasztikus/mieloproliferatív neoplazmában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• 18 év feletti életkor, mivel az MDS és az MDS/MPN nagyon ritka betegség a gyermekgyógyászati ​​környezetben.

• MDS vagy MDS/MPN (beleértve a CMML-t, aCML-t, MDS/MPN-U-t) diagnózisa a WHO szerint és:

  • Kezdeti fázis 1 kohorszok (A kohorszok): MDS résztvevők, akik nem reagáltak 4 azacitidin, decitabin, guadecitabin, CC-486 vagy ASTX727 kezelési ciklus után, vagy relapszus vagy progresszió tetszőleges számú ciklus után VAGY MDS/MPN relapszus/refrakter hidroxi-karbamid kezelést követően VAGY legalább 4 azacitidin-, decitabin-, guadecitabin- vagy ASTX727-ciklus, vagy relapszus vagy progresszió tetszőleges számú ciklus után, vagy akik nem tolerálják a hidroxi-karbamid-kezelést.
  • 2. fázisú dóziskiterjesztési kohorsz:
  • Relapszusos MDS kohorsz (B kohorsz): nincs válasz 4 azacitidin, decitabin, guadecitabin vagy ASTX727 ciklus után, vagy relapszus vagy progresszió tetszőleges számú ciklus után.
  • Relapszusos MDS/MPN kohorsz (C kohorsz): kiújult/refrakter hidroxi-karbamiddal vagy legalább 4 azacitidin-, decitabin-, guadecitabin- vagy ASTX727-kezelési ciklust követően, relapszus vagy progresszió tetszőleges számú ciklus után, vagy akik nem tolerálják a hidroxi-karbamid-kezelést.
• A RAS útvonal aktiválásához vezető gének ismert mutációja (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatinin-clearance ≥30 ml/perc a Cockcroft-Gault glomeruláris szűrési sebesség becslése alapján.
• Megfelelő májműködés, az összbilirubin ≤1,5-szerese a ULN-nek, az AST vagy az ALT-érték ≤3 xULN.
• ECOG teljesítmény állapota 0-2.
• A résztvevőnek (vagy a beteg törvényesen felhatalmazott képviselőjének) alá kell írnia egy tájékozott beleegyező dokumentumot, amely jelzi, hogy a résztvevő megértette a vizsgálat célját és a vizsgálathoz szükséges eljárásokat, és hajlandó részt venni a vizsgálatban. A nem angolul beszélő résztvevők beleegyezését kérhetik.
• Előzetes hidroxi-karbamid adása a leukocitózis szabályozására vagy hematopoietikus növekedési faktorok (pl. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietinek) alkalmazása a terápia 1. napján a ciklus előtt bármikor megengedett.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie szuppresszív terápia során, ha ez indokolt.
• Azokat a résztvevőket, akiknek a kórelőzményében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kezelniük és meg kell gyógyulniuk. Azok a HCV-fertőzött résztvevők, akik jelenleg kezelés alatt állnak, akkor jogosultak, ha nem észlelhető HCV-vírusterhelésük.

• Azok a résztvevők, akik korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganatban szenvedtek, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban. Az ASTX029 hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt, és mivel a vizsgálatban használt egyéb terápiás szerekről ismert, hogy teratogén hatásúak, a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlásban (hormonális vagy barrier-elvű fogamzásgátlási módszer; absztinencia) a vizsgálatba való belépés előtt és a tanulmányi részvétel időtartama. (Lásd: Terhességértékelési szabályzat, MD Anderson intézményi szabályzat # CLN1114). Ez magában foglalja az összes női résztvevőt a menstruáció kezdete (8 éves kortól) és 55 éves koráig, kivéve, ha a résztvevő olyan kizáró tényezőt mutat be, amely a következők egyike lehet:

  • Postmenopauzális (12 egymást követő hónapnál hosszabb vagy egyenlő menstruáció nincs).
  • Histerectomia vagy bilaterális salpingo-oophorectomia anamnézisében.
  • Petefészek-elégtelenség (tüszőstimuláló hormon és ösztradiol a menopauzás tartományban, akik teljes kismedencei sugárterápiát kaptak).
  • Kétoldali petevezeték lekötés vagy más műtéti sterilizációs eljárás anamnézisében.
• A fogamzásgátlás jóváhagyott módszerei a következők: Hormonális fogamzásgátlás (pl. fogamzásgátló tabletták, injekció, implantátum, transzdermális tapasz, hüvelygyűrű), méhen belüli eszköz (IUD), petevezeték lekötése vagy méheltávolítás, alany/partner vazektómia után, beültethető vagy injekciós fogamzásgátlók, óvszer és spermicid. A szexuális tevékenység mellőzése a vizsgálat teljes időtartama és a kábítószer-eltávolítási időszak alatt elfogadható gyakorlat; azonban a periodikus absztinencia, a ritmusmódszer és az elvonási módszer nem elfogadható fogamzásgátlási módszer. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
• Az ebben a protokollban kezelt vagy beiratkozott férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás használatába a vizsgálat előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt, valamint az ASTX727 és ASTX029 beadása után 4 hónappal.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik jelenleg rosszindulatú daganat miatt kapnak kezelést (kivéve a bazálissejtes karcinómát, a nem melanómás bőrrákot, az in situ méhnyakrákot, a korai stádiumú emlőrákot vagy a hormonterápiával kezelt lokalizált prosztatarákot). Azoknak a résztvevőknek, akiknek anamnézisében más daganatos megbetegedések szerepelnek, legalább 2 évig mentesnek kell lenniük a betegségtől a szűrővizsgálat előtt, vagy a beiratkozás időpontjában nem igényelnek aktív kezelést.
• Azok a résztvevők, akik bármilyen más vizsgálati ügynököt kapnak.
• Olyan résztvevők, akiknek aktív, életveszélyes vagy klinikailag jelentős, nem kontrollált szisztémás fertőzésük van, amely kórházi kezelést igényel.
• Olyan résztvevők, akiknek ismert felszívódási zavarban szenvednek vagy más olyan állapotuk van, amely ronthatja a vizsgálati gyógyszer felszívódását (pl. gyomoreltávolítás).
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel az ASTX029 és az ASTX727 olyan szerek, amelyek potenciálisan teratogén vagy abortív hatásúak. Mivel a szoptatott csecsemőknél fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, ha az anyát ezekkel a szerekkel kezelték, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát a vizsgálat alatt kezelik. Ezek a lehetséges kockázatok a vizsgálatban használt egyéb szerekre is vonatkozhatnak.
• Reproduktív potenciállal rendelkező résztvevők, akik nem hajlandók betartani a fogamzásgátlási követelményeket (beleértve az óvszer használatát szexuális partnerrel rendelkező férfiaknál és nőknél: vényköteles orális fogamzásgátlók [fogamzásgátló tabletták], fogamzásgátló injekciók, méhen belüli eszközök [IUD], kettős gát módszer [spermicid zselé] vagy hab óvszerrel vagy membránnal], fogamzásgátló tapasz vagy műtéti sterilizálás) a vizsgálat során.
• Reproduktív potenciállal rendelkező női résztvevők, akiknél nem volt negatív vizelet vagy vér béta-humán koriongonadotropin (béta HCG) terhességi teszt a szűréskor.
• Azok a résztvevők, akik a terápia megkezdését követő 7 napon belül bármilyen más vizsgálati szert vagy kemoterápiát, sugárterápiát vagy immunterápiát kapnak.
• Azok a résztvevők, akikről ismert, hogy pozitívak a hepatitis B felületi antigén expressziójára, vagy aktív hepatitis C fertőzésben szenvedtek (pozitívak polimeráz láncreakció miatt vagy hepatitis C vírusellenes terápiájában az elmúlt 6 hónapban).
• Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében HIV-fertőzöttek, és a CD4+ T-sejt (CD4+) száma <350 sejt/mcL, vagy akik AIDS-meghatározó opportunista fertőzésben szenvedtek az elmúlt 12 hónapban, szintén kizárt. Jól kontrollált HIV-fertőzésben szenvedő résztvevők (a definíció szerint a CD4+-szám >350 sejt/mcL, kimutathatatlan vírusterheléssel a beiratkozás előtt, és nem volt AIDS-meghatározó opportunista fertőzés az elmúlt 12 hónapban), akik antiretrovirális kezelést kaptak, amelyről ismert, hogy a citokróm P450 metabolitjai (CYP3) az enzimek szintén kizárásra kerülnek.
• Azok a résztvevők, akiknél a QTc-intervallum >480 msec, a Fridericia-képlet (QTcF) alkalmazásával végzett szűrővizsgálaton végzett háromszori EKG-leolvasások átlaga alapján, kivéve a jobb oldali köteg elágazás blokkolását vagy a bal köteg elágazás blokkját.
• New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenség vagy LVEF <50 echokardiogrammal vagy többszörös felvétellel (MUGA) végzett vizsgálattal.
• Szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban vagy instabil/kontrollálatlan angina pectoris vagy súlyos és/vagy kontrollálatlan kamrai aritmiák a kórtörténetben.
• Azok a résztvevők, akik pszichiátriai betegséggel/szociális helyzettel rendelkeznek, amelyek korlátozzák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.