Fáze I/II studie kombinace decitabinu a cedazuridinu (ASTX727) a ASTX029, inhibitoru ERK, pro pacienty s myelodysplastickými syndromy mutantní dráhy RAS a myelodysplastickými/myeloproliferativními novotvary

Kritéria pro zařazení:

• Věk ≥ 18 let, protože MDS a MDS/MPN jsou v pediatrickém prostředí velmi vzácným onemocněním.

• Diagnostika MDS nebo MDS/MPN (včetně CMML, aCML, MDS/MPN-U) podle WHO a:

  • Počáteční kohorty fáze 1 (kohorty A): Účastníci MDS bez odpovědi po 4 cyklech azacitidinu, decitabinu, guadecitabinu, CC-486 nebo ASTX727 nebo relaps či progrese po libovolném počtu cyklů NEBO MDS/MPN relabující/refrakterní po léčbě hydroxyureou NEBO alespoň 4 cykly azacytidinu, decitabinu, guadecitabinu nebo ASTX727 nebo relaps nebo progrese po libovolném počtu cyklů nebo kteří netolerují léčbu hydroxiureou.
  • Fáze 2 kohorty rozšíření dávky:
  • Skupina s relapsem MDS (Kohorta B): žádná odpověď po 4 cyklech azacitidinu, decitabinu, guadecitabinu nebo ASTX727 nebo relaps nebo progrese po libovolném počtu cyklů.
  • Kohorta s relapsem MDS/MPN (Kohorta C): relabující/refrakterní po léčbě hydroxyureou nebo alespoň 4 cykly azacytidinu, decitabinu, guadecitabinu nebo ASTX727 nebo relaps nebo progrese po libovolném počtu cyklů nebo kteří netolerují léčbu hydroxiureou.
• Známá mutace v genech vedoucí k aktivaci dráhy RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Clearance kreatininu ≥30 ml/min na základě odhadu Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace.
• Adekvátní funkce jater s celkovým bilirubinem ≤ 1,5x ULN, AST nebo ALT ≤ 3x ULN.
• Stav výkonu ECOG 0-2.
• Účastník (nebo zákonný zástupce pacienta) musí podepsat dokument informovaného souhlasu, který uvádí, že účastník rozumí účelu a postupům požadovaným pro studii a je ochoten se studie zúčastnit. Neanglicky mluvící účastníci mohou souhlasit.
• Předchozí hydroxymočovina pro kontrolu leukocytózy nebo použití hematopoetických růstových faktorů (např. G-CSF, GM-CSF, prokrit, aranesp, trombopoetiny) je povolena kdykoli před cyklem 1 den 1 terapie.
• U účastníků s prokázanou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Účastníci s anamnézou infekce virem hepatitidy C (HCV) musí být léčeni a vyléčeni. Účastníci s infekcí HCV, kteří jsou v současné době na léčbě, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.

• Do této studie jsou způsobilí účastníci s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu. Účinky ASTX029 na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu a protože je známo, že ostatní terapeutická činidla použitá v této studii jsou teratogenní, musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a délka studijní účasti. (Viz Zásady hodnocení těhotenství MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). To zahrnuje všechny účastnice ženského pohlaví od začátku menstruace (již ve věku 8 let) do 55 let, pokud účastnice nepředloží příslušný vylučující faktor, kterým může být jeden z následujících:

  • Postmenopauzální (žádná menstruace po dobu delší nebo rovnající se 12 po sobě jdoucím měsícům).
  • Historie hysterektomie nebo bilaterální salpingo-ooforektomie.
  • Selhání vaječníků (folikuly stimulující hormon a estradiol v menopauzálním rozmezí, kteří podstoupili radiační terapii celé pánve).
  • Anamnéza oboustranného podvázání vejcovodů nebo jiného chirurgického sterilizačního postupu.
• Schválené metody antikoncepce jsou následující: Hormonální antikoncepce (tj. antikoncepční pilulky, injekce, implantát, transdermální náplast, vaginální kroužek), nitroděložní tělísko (IUD), podvázání vejcovodů nebo hysterektomie, subjekt/partner po vasektomii, implantabilní nebo injekční antikoncepce a kondomy plus spermicid. Neúčastnit se sexuální aktivity po celou dobu trvání studie a období vymývání drog je přijatelnou praxí; nicméně periodická abstinence, rytmická metoda a abstinenční metoda nejsou přijatelné metody antikoncepce. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
• Muži léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce před zahájením studie, po dobu účasti ve studii a 4 měsíce po dokončení podávání ASTX727 a ASTX029.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří v současné době dostávají léčbu zhoubného nádoru (nezahrnuje bazaliom, nemelanomovou rakovinu kůže, cervikální karcinom in situ, rané stadium rakoviny prsu nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený hormonální terapií). Účastníci s anamnézou jiných druhů rakoviny by měli být bez onemocnění alespoň 2 roky před screeningovou návštěvou nebo by neměli vyžadovat aktivní léčbu v době zařazení.
• Účastníci, kteří přijímají jakékoli další vyšetřovací agenty.
• Účastníci, kteří mají aktivní, život ohrožující nebo klinicky významnou nekontrolovanou systémovou infekci vyžadující hospitalizaci.
• Účastníci, kteří mají známý malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který může zhoršit absorpci studované medikace (např. gastrektomie).
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože ASTX029 a ASTX727 jsou látky s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky těmito látkami, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena ve studii. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
• Účastníci s reprodukčním potenciálem, kteří nejsou ochotni dodržovat požadavky na antikoncepci (včetně používání kondomu pro muže se sexuálními partnery a pro ženy: orální antikoncepce na předpis [antikoncepční pilulky], antikoncepční injekce, nitroděložní tělíska [IUD], metoda s dvojitou bariérou [spermicidní želé nebo pěna s kondomy nebo diafragmou], antikoncepční náplast nebo chirurgická sterilizace) v průběhu studie.
• Účastnice s reprodukčním potenciálem, které při screeningu nemají negativní těhotenský test na beta-lidský choriový gonadotropin (beta HCG) v moči nebo krvi.
• Účastníci, kteří do 7 dnů od zahájení terapie dostávají jakoukoli jinou souběžně hodnocenou látku nebo chemoterapii, radioterapii nebo imunoterapii.
• Účastníci, o kterých je známo, že jsou pozitivní na expresi povrchového antigenu hepatitidy B nebo s aktivní infekcí hepatitidou C (pozitivní polymerázovou řetězovou reakcí nebo na antivirové léčbě hepatitidy C během posledních 6 měsíců).
• Účastníci s anamnézou HIV s počtem CD4+ T-buněk (CD4+) <350 buněk/mcL nebo s oportunními infekcemi definujícími AIDS v posledních 12 měsících jsou také vyloučeni. Účastníci s dobře kontrolovaným HIV (definovaným jako počet CD4+ > 350 buněk/mcL s nedetekovatelnou virovou zátěží před zařazením, bez oportunních infekcí definujících AIDS v posledních 12 měsících) na léčbě antiretrovirovými terapiemi, o nichž je známo, že jsou metabolity cytochromu P450 (CYP3A4) enzymy budou také vyloučeny.
• Účastníci s intervalem QTc > 480 ms na základě průměru trojnásobných hodnot EKG při screeningové návštěvě pomocí vzorce Fridericia (QTcF), s výjimkou účastníků s blokádou pravého raménka nebo blokem levého raménka.
• Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA) nebo LVEF <50 podle echokardiogramu nebo skenování s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
• Anamnéza infarktu myokardu během posledních 6 měsíců nebo nestabilní/nekontrolovaná angina pectoris nebo anamnéza závažných a/nebo nekontrolovaných ventrikulárních arytmií.
• Účastníci s psychiatrickým onemocněním/sociální situací, která by omezovala dodržování studijních požadavků.