Étude de phase I/II sur une association de décitabine et de cédazuridine (ASTX727) et d'ASTX029, un inhibiteur de l'ERK, pour les patients atteints de syndromes myélodysplasiques mutants de la voie RAS et de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans car le SMD et le SMD/MPN sont une maladie très rare en milieu pédiatrique.

• Diagnostic de SMD ou MDS/MPN (y compris CMML, aCML, MDS/MPN-U) selon l'OMS et :

  • Cohortes initiales de phase 1 (cohortes A) : participants au SMD sans réponse après 4 cycles d'azacitidine, decitabine, de guadécitabine, de CC-486 ou d'ASTX727 ou rechute ou progression après un nombre quelconque de cycles OU SMD/MPN en rechute/réfractaire après un traitement à l'hydroxyurée OU au moins 4 cycles d'azacytidine, de décitabine, de guadécitabine ou d'ASTX727 ou rechute ou progression après un certain nombre de cycles ou qui ne tolèrent pas le traitement par l'hydroxyurée.
  • Cohorte d’expansion de dose de phase 2 :
  • Cohorte de SMD en rechute (cohorte B) : aucune réponse après 4 cycles d'azacitidine, de décitabine, de guadécitabine ou d'ASTX727 ou rechute ou progression après un nombre quelconque de cycles.
  • Cohorte MDS/MPN en rechute (cohorte C) : rechute/réfractaire après un traitement par hydroxyurée ou au moins 4 cycles d'azacytidine, décitabine, guadécitabine ou ASTX727 ou rechute ou progression après un certain nombre de cycles ou qui ne tolèrent pas le traitement par hydroxiurée.
• Mutation connue dans les gènes conduisant à l'activation de la voie RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Clairance de la créatinine ≥ 30 ml/min sur la base de l'estimation du taux de filtration glomérulaire Cockcroft-Gault.
• Fonction hépatique adéquate avec bilirubine totale ≤ 1,5x LSN, AST ou ALT ≤3 xULN.
• Statut de performance ECOG 0-2.
• Le participant (ou le représentant légalement autorisé du patient) doit avoir signé un document de consentement éclairé indiquant que le participant comprend le but et les procédures requises pour l'étude et est disposé à participer à l'étude. Les participants non anglophones peuvent être autorisés.
• L'hydroxyurée préalable pour le contrôle de la leucocytose ou l'utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques (par exemple, G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, thrombopoïétines) est autorisée à tout moment avant le cycle 1 jour 1 de traitement.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les participants ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les participants infectés par le VHC qui suivent actuellement un traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale VHC indétectable.

• Les participants présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont les antécédents naturels ou le traitement n'ont pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai. Les effets de l'ASTX029 sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant d'entrer dans l'étude et pour le durée de la participation aux études. (Voir la politique d'évaluation de la grossesse, politique institutionnelle MD Anderson n° CLN1114). Cela inclut toutes les participantes, entre le début des règles (dès l'âge de 8 ans) et 55 ans, à moins que la participante ne présente un facteur d'exclusion applicable qui peut être l'un des suivants :

  • Postménopause (pas de règles pendant une période supérieure ou égale à 12 mois consécutifs).
  • Antécédents d'hystérectomie ou de salpingo-ovariectomie bilatérale.
  • Insuffisance ovarienne (hormone folliculo-stimulante et estradiol dans la plage de la ménopause, qui ont reçu une radiothérapie pelvienne entière).
  • Antécédents de ligature bilatérale des trompes ou d'une autre procédure chirurgicale de stérilisation.
• Les méthodes de contrôle des naissances approuvées sont les suivantes : Contraception hormonale (c.-à-d. pilules contraceptives, injection, implant, dispositif transdermique, anneau vaginal), dispositif intra-utérin (DIU), ligature des trompes ou hystérectomie, sujet/partenaire après vasectomie, contraceptifs implantables ou injectables et préservatifs plus spermicide. Ne pas se livrer à une activité sexuelle pendant toute la durée de l’essai et pendant la période de sevrage médicamenteux est une pratique acceptable ; cependant, l'abstinence périodique, la méthode du rythme et la méthode du retrait ne sont pas des méthodes de contrôle des naissances acceptables. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle l'est pendant qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
• Les hommes traités ou inscrits dans ce protocole doivent également accepter d'utiliser une contraception adéquate avant l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et 4 mois après la fin de l'administration d'ASTX727 et d'ASTX029.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Les participants qui reçoivent actuellement un traitement pour une tumeur maligne (à l'exclusion du carcinome basocellulaire, du cancer de la peau autre que le mélanome, du carcinome cervical in situ, du cancer du sein à un stade précoce ou du cancer localisé de la prostate traité par hormonothérapie). Les participants ayant des antécédents d'autres cancers doivent être indemnes de maladie depuis au moins 2 ans avant la visite de dépistage ou ne nécessitant pas de traitement actif au moment de l'inscription.
• Les participants qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Les participants qui ont une infection systémique incontrôlée active, potentiellement mortelle ou cliniquement significative nécessitant une hospitalisation.
• Les participants qui présentent un syndrome de malabsorption connu ou une autre condition pouvant altérer l'absorption du médicament à l'étude (par exemple, gastrectomie).
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car ASTX029 et ASTX727 sont des agents susceptibles d'avoir des effets tératogènes ou abortifs. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'événements indésirables chez les nourrissons allaités secondaires au traitement de la mère avec ces agents, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée dans le cadre de l'étude. Ces risques potentiels peuvent également s'appliquer à d'autres agents utilisés dans cette étude.
• Les participants ayant un potentiel reproducteur qui ne souhaitent pas respecter les exigences en matière de contraception (y compris l'utilisation du préservatif pour les hommes avec des partenaires sexuels et pour les femmes : contraceptifs oraux sur ordonnance [pilule contraceptive], injections contraceptives, dispositifs intra-utérins [DIU], méthode à double barrière [gelée spermicide ou mousse avec préservatifs ou diaphragme], patch contraceptif ou stérilisation chirurgicale) tout au long de l'étude.
• Les participantes ayant un potentiel reproductif qui n'ont pas de test de grossesse négatif à la bêta-gonadotrophine chorionique humaine (bêta HCG) dans l'urine ou le sang lors du dépistage.
• Participants recevant tout autre agent expérimental concomitant ou chimiothérapie, radiothérapie ou immunothérapie dans les 7 jours suivant le début du traitement.
• Participants connus pour être positifs pour l'expression de l'antigène de surface de l'hépatite B ou avec une infection active par l'hépatite C (positifs par réaction en chaîne par polymérase ou sous traitement antiviral pour l'hépatite C au cours des 6 derniers mois).
• Les participants ayant des antécédents de VIH avec un nombre de lymphocytes T CD4+ (CD4+) < 350 cellules/mcL ou avec des infections opportunistes définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois sont également exclus. Participants avec un VIH bien contrôlé (défini comme un nombre de CD4+ > 350 cellules/mcL avec une charge virale indétectable avant l'inscription sans infection opportuniste définissant le SIDA au cours des 12 derniers mois) sous traitement avec des thérapies antirétrovirales connues pour être des métabolites du cytochrome P450 (CYP3A4) les enzymes seront également exclues.
• Participants avec un intervalle QTc > 480 ms sur la base de la moyenne des lectures ECG en triple lors de la visite de dépistage utilisant la formule de Fridericia (QTcF), à l'exception des participants présentant un bloc de branche droit ou un bloc de branche gauche.
• Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ou FEVG <50 par échocardiogramme ou par acquisition multigated (MUGA).
• Antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois ou d'angine de poitrine instable/incontrôlée ou antécédents d'arythmies ventriculaires sévères et/ou incontrôlées.
• Participants souffrant d'une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.