Badanie fazy I/II połączenia decytabiny i cedazurydyny (ASTX727) oraz ASTX029, inhibitora ERK, u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi z mutacją szlaku RAS i nowotworami mielodysplastycznymi/mieloproliferacyjnymi

Kryteria przyjęcia:

• Wiek ≥ 18 lat, ponieważ MDS i MDS/MPN są bardzo rzadką chorobą u dzieci.

• Diagnostyka MDS lub MDS/MPN (w tym CMML, aCML, MDS/MPN-U) według WHO oraz:

  • Kohorty fazy początkowej 1 (kohorty A): uczestnicy MDS bez odpowiedzi po 4 cyklach azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny, CC-486 lub ASTX727 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli LUB MDS/MPN z nawrotem/opornością na leczenie hydroksymocznikiem LUB co najmniej 4 cykle azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny lub ASTX727 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli lub którzy nie tolerują leczenia hydroksymocznikiem.
  • Kohorta fazy 2 z ekspansją dawki:
  • Kohorta MDS z nawrotem (Kohorta B): brak odpowiedzi po 4 cyklach azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny lub ASTX727 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli.
  • Kohorta MDS/MPN z nawrotem (Kohorta C): nawrót/oporność na leczenie po leczeniu hydroksymocznikiem lub co najmniej 4 cyklami azacytydyny, decytabiny, guadecytabiny lub ASTX727 lub nawrót lub progresja po dowolnej liczbie cykli lub którzy nie tolerują leczenia hydroksymocznikiem.
• Znana mutacja w genach prowadząca do aktywacji szlaku RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Klirens kreatyniny ≥30 ml/min na podstawie oszacowania współczynnika filtracji kłębuszkowej Cockcrofta-Gaulta.
• Prawidłowa czynność wątroby, bilirubina całkowita ≤1,5x GGN, AST lub ALT ≤3 xULN.
• Stan wydajności ECOG 0-2.
• Uczestnik (lub prawnie upoważniony przedstawiciel pacjenta) musi podpisać dokument świadomej zgody wskazujący, że uczestnik rozumie cel i procedury wymagane w badaniu oraz wyraża chęć udziału w badaniu. Uczestnicy nieanglojęzyczni mogą wyrazić zgodę.
• Dozwolone jest wcześniejsze podanie hydroksymocznika w celu kontroli leukocytozy lub zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (np. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoetyny) w dowolnym momencie przed pierwszym dniem cyklu leczenia.
• W przypadku uczestników z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane.
• Uczestnicy, u których w przeszłości występowało zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), muszą zostać poddani leczeniu i wyleczeniu. Uczestnicy z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalny poziom wirusa HCV.

• Do badania kwalifikują się uczestnicy z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia. Nie jest znany wpływ ASTX029 na rozwijający się płód ludzki. Z tego powodu oraz dlatego, że wiadomo, że inne środki lecznicze stosowane w tym badaniu mają działanie teratogenne, kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalna lub barierowa metoda kontroli urodzeń; abstynencja) przed przystąpieniem do badania oraz w trakcie czas uczestnictwa w badaniu. (Patrz Polityka oceny ciąży MD Anderson Institutional Policy nr CLN1114). Obejmuje to wszystkie uczestniczki w okresie od początku miesiączki (już w wieku 8 lat) do 55. roku życia, chyba że u uczestniczki występuje mający zastosowanie czynnik wykluczający, którym może być jeden z poniższych:

  • Okres pomenopauzalny (brak miesiączki przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy).
  • Historia histerektomii lub obustronnej salpingooforektomii.
  • Niewydolność jajników (hormon folikulotropowy i estradiol w okresie menopauzalnym, u których zastosowano radioterapię całej miednicy).
  • Historia obustronnego podwiązania jajowodów lub innego zabiegu chirurgicznej sterylizacji.
• Zatwierdzone metody kontroli urodzeń są następujące: Antykoncepcja hormonalna (tj. pigułki antykoncepcyjne, zastrzyk, implant, plaster przezskórny, pierścień dopochwowy), wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), podwiązanie jajowodów lub histerektomia, pacjentka/partner po wazektomii, wszczepialne lub wstrzykiwane środki antykoncepcyjne oraz prezerwatywy i środki plemnikobójcze. Nieangażowanie się w aktywność seksualną przez cały czas trwania badania i okres wypłukania leku jest akceptowalną praktyką; jednakże okresowa abstynencja, metoda rytmiczna i metoda odstawienia nie są akceptowalnymi metodami kontroli urodzeń. Jeżeli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży w czasie, gdy ona lub jej partner biorą udział w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
• Mężczyźni leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przed badaniem, przez cały okres udziału w badaniu i 4 miesiące po zakończeniu podawania ASTX727 i ASTX029.
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Uczestnicy, którzy obecnie są leczeni z powodu nowotworu złośliwego (z wyłączeniem raka podstawnokomórkowego, raka skóry nieczerniakowego, raka szyjki macicy in situ, raka piersi we wczesnym stadium lub zlokalizowanego raka prostaty leczonych terapią hormonalną). Uczestnicy, u których w przeszłości występowały inne nowotwory, powinni być wolni od chorób przez co najmniej 2 lata przed wizytą przesiewową lub nie wymagać aktywnego leczenia w momencie rejestracji.
• Uczestnicy, którzy otrzymują innych agentów badawczych.
• Uczestnicy z aktywną, zagrażającą życiu lub klinicznie istotną, niekontrolowaną infekcją ogólnoustrojową wymagającą hospitalizacji.
• Uczestnicy, u których stwierdzono zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może upośledzać wchłanianie badanego leku (np. wycięcie żołądka).
• Kobiety w ciąży wyłączono z tego badania, ponieważ ASTX029 i ASTX727 to środki o potencjalnym działaniu teratogennym lub poronnym. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią dziecka w następstwie leczenia matki tymi lekami, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona w ramach badania. Te potencjalne zagrożenia mogą również dotyczyć innych środków stosowanych w tym badaniu.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym, które nie chcą przestrzegać wymogów antykoncepcji (w tym stosowania prezerwatyw u mężczyzn z partnerami seksualnymi, a u kobiet: doustnych środków antykoncepcyjnych na receptę [tabletki antykoncepcyjne], zastrzyków antykoncepcyjnych, wkładek wewnątrzmacicznych [IUD], metody podwójnej bariery [galaretka plemnikobójcza lub pianka z prezerwatywami lub diafragmą], plaster antykoncepcyjny lub sterylizacja chirurgiczna) przez cały okres badania.
• Uczestniczki w wieku rozrodczym, które podczas badania przesiewowego nie uzyskały ujemnego wyniku testu ciążowego na obecność beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (beta HCG) w moczu lub krwi.
• Uczestnicy otrzymujący inny jednocześnie badany lek lub chemioterapię, radioterapię lub immunoterapię w ciągu 7 dni od rozpoczęcia terapii.
• Uczestnicy, o których wiadomo, że mają dodatni wynik ekspresji antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub mają aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (pozytywni w wyniku reakcji łańcuchowej polimerazy lub podczas leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu C w ciągu ostatnich 6 miesięcy).
• Wykluczeni są także uczestnicy z historią zakażenia wirusem HIV i liczbą limfocytów T CD4+ (CD4+) <350 komórek/mcL lub z infekcjami oportunistycznymi wskazującymi na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Uczestnicy z dobrze kontrolowanym wirusem HIV (określanym jako liczba CD4+ > 350 komórek/mcL z niewykrywalnym mianem wirusa przed włączeniem, bez infekcji oportunistycznych wskazujących na AIDS w ciągu ostatnich 12 miesięcy) leczeni terapiami przeciwretrowirusowymi, o których wiadomo, że są metabolitami cytochromu P450 (CYP3A4) enzymy również zostaną wykluczone.
• Uczestnicy z odstępem QTc > 480 ms na podstawie średnio trzech odczytów EKG podczas wizyty przesiewowej przy użyciu wzoru Fridericia (QTcF), z wyjątkiem uczestników z blokiem prawej odnogi pęczka Hisa lub bloku lewej odnogi pęczka Hisa.
• Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV lub LVEF <50 stwierdzona echokardiogramem lub badaniem wielobramkowym (MUGA) według New York Heart Association (NYHA).
• Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub niestabilna/niekontrolowana dławica piersiowa lub ciężka i (lub) niekontrolowana arytmia komorowa w wywiadzie.
• Uczestnicy cierpiący na choroby psychiczne/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.