RAS 경로 돌연변이 골수이형성 증후군 및 골수이형성/골수증식성 신생물 환자를 위한 데시타빈과 세다주리딘(ASTX727) 및 ERK 억제제인 ​​ASTX029의 병용 요법에 대한 제I/II상 연구

포함 기준:

• MDS 및 MDS/MPN인 18세 이상의 연령은 소아 환경에서 매우 드문 질병입니다.

• WHO에 따른 MDS 또는 MDS/MPN(CMML, aCML, MDS/MPN-U 포함) 진단 및:

  • 초기 1상 코호트(코호트 A): 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈, CC-486 또는 ASTX727의 4주기 후에 반응이 없거나 여러 주기 후에 재발 또는 진행이 있는 MDS 참가자 또는 수산화요소 치료 후 MDS/MPN 재발/불응성 또는 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈 또는 ASTX727을 최소 4주기 이상 투여하거나 여러 주기 후에 재발 또는 진행하거나 수산화요소 치료를 견딜 수 없는 환자.
  • 2상 용량 확장 코호트:
  • 재발된 MDS 코호트(코호트 B): 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈 또는 ASTX727의 4주기 후에 반응이 없거나 여러 주기 후에 재발 또는 진행.
  • 재발성 MDS/MPN 코호트(코호트 C): 수산화요소 치료 또는 아자시티딘, 데시타빈, 구아데시타빈 또는 ASTX727의 최소 4주기 치료 후 재발/불응성 또는 여러 주기 후 재발 또는 진행 또는 수산화요소 치료에 불내성인 사람.
• RAS 경로 활성화(NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11)를 유도하는 유전자의 돌연변이가 알려져 있습니다.
• Cockcroft-Gault 사구체 여과율 추정에 따른 크레아티닌 청소율 ≥30ml/min.
• 총 빌리루빈이 ULN의 1.5배 이하, AST 또는 ALT가 3 xULN 이하인 적절한 간 기능.
• ECOG 활동 상태 0-2.
• 참가자(또는 환자의 법적 권한을 부여받은 대리인)는 참가자가 연구의 목적과 필요한 절차를 이해하고 연구에 참여할 의사가 있음을 나타내는 동의서에 서명해야 합니다. 영어를 구사하지 않는 참가자도 동의할 수 있습니다.
• 백혈구증가증 조절 또는 조혈 성장 인자(예: G-CSF, GM-CSF, 프로크리트, 아라네스프, 트롬보포이에틴) 사용을 위한 사전 수산화요소는 치료 1주기 1일 전 언제든지 허용됩니다.
• 만성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 증거가 있는 참가자의 경우, 필요한 경우 억제 요법에서 HBV 바이러스 수치가 검출되지 않아야 합니다.
• C형 간염 바이러스(HCV) 감염 병력이 있는 참가자는 치료를 받고 완치되어야 합니다. 현재 치료를 받고 있는 HCV 감염 참가자의 경우, HCV 바이러스 양이 감지되지 않는 경우 자격이 있습니다.

• 자연사 또는 치료가 조사 요법의 안전성 또는 유효성 평가를 방해할 가능성이 없는 이전 또는 현재 악성 종양을 앓고 있는 참가자가 이 임상시험에 참여할 자격이 있습니다. 성장 중인 인간 태아에 대한 ASTX029의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유와 본 시험에 사용된 다른 치료제가 기형을 유발하는 것으로 알려져 있기 때문에, 가임기 여성과 남성은 연구 시작 전과 시험 기간 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 장벽 피임 방법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 연구 참여 기간. (임신 평가 정책 MD Anderson 기관 정책 # CLN1114 참조) 여기에는 참가자가 다음 중 하나일 수 있는 적용 가능한 배제 요인을 제시하지 않는 한 월경 시작(초기 8세)부터 55세 사이의 모든 여성 참가자가 포함됩니다.

  • 폐경기(연속 12개월 이상 월경이 없는 경우).
  • 자궁절제술 또는 양측 난관난소절제술의 병력.
  • 난소부전(전골반 방사선 치료를 받은 폐경기의 난포자극호르몬 및 에스트라디올).
  • 양측 난관 결찰 또는 기타 외과적 불임 시술의 병력.
• 승인된 피임 방법은 다음과 같습니다. 호르몬 피임법(예: 피임약, 주사, 임플란트, 경피 패치, 질 링), 자궁 내 장치(IUD), 난관 결찰 또는 자궁 적출술, 정관 절제술 후 피험자/파트너, 이식형 또는 주사형 피임약, 콘돔과 살정제. 전체 시험 기간 및 약물 휴약 기간 동안 성행위를 하지 않는 것은 허용되는 관행입니다. 그러나 주기적인 금욕, 리듬법, 금단법은 허용되는 피임 방법이 아닙니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신을 하게 되거나 임신이 의심되는 경우, 즉시 담당 의사에게 알려야 합니다.
• 이 프로토콜에 치료를 받거나 등록된 남성은 또한 연구 전, 연구 참여 기간 동안, 그리고 ASTX727 및 ASTX029 투여 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.

제외 기준:

• 현재 악성종양(기저세포암종, 비흑색종 피부암, 자궁경부 상피암종, 초기 유방암 또는 호르몬 요법으로 치료받는 국소 전립선암 제외) 치료를 받고 있는 참가자. 다른 암의 병력이 있는 참가자는 선별검사 방문 전 최소 2년 동안 질병이 없어야 하며 등록 시 적극적인 치료가 필요하지 않아야 합니다.
• 기타 조사요원을 받고 있는 참가자.
• 입원이 필요한 활동성, 생명을 위협하거나 임상적으로 유의미한 조절되지 않는 전신 감염이 있는 참가자.
• 연구 약물의 흡수를 손상시킬 수 있는 알려진 흡수장애 증후군 또는 기타 상태(예: 위절제술)가 있는 참가자.
• ASTX029 및 ASTX727은 기형 유발 또는 낙태 효과 가능성이 있는 제제이기 때문에 임산부는 이 연구에서 제외됩니다. 수유 중인 영아에게 이 약품을 투여한 후 이차적인 부작용에 대한 알려진 바는 없지만 잠재적인 위험이 있으므로, 연구 중 산모가 치료를 받는 경우 모유수유를 중단해야 합니다. 이러한 잠재적 위험은 본 연구에 사용된 다른 약제에도 적용될 수 있습니다.
• 피임 요건(성 파트너가 있는 남성의 경우 콘돔 사용 포함, 여성의 경우 처방 경구 피임약[피임약], 피임 주사, 자궁 내 장치[IUD], 이중 장벽 방법[살정제 젤리 포함)을 따르지 않는 가임 가능성이 있는 참가자 또는 콘돔이나 격막을 사용한 거품], 피임 패치 또는 수술적 살균)을 연구 전반에 걸쳐 실시합니다.
• 스크리닝 시 소변 또는 혈액 베타-인간 융모성 성선 자극 호르몬(베타 HCG) 임신 테스트 결과가 음성이 아닌 가임 능력이 있는 여성 참가자.
• 치료 시작 후 7일 이내에 다른 동시 연구 약물이나 화학요법, 방사선요법 또는 면역요법을 받고 있는 참가자.
• B형 간염 표면 항원 발현 양성이거나 활동성 C형 간염 감염이 있는 것으로 알려진 참가자(지난 6개월 이내에 중합효소연쇄반응 또는 C형 간염에 대한 항바이러스 요법으로 양성).
• 지난 12개월 동안 CD4+ T 세포(CD4+) 수가 350개 세포/mcL 미만인 HIV 병력이 있거나 AIDS 정의 기회 감염이 있는 참가자도 제외됩니다. 시토크롬 P450(CYP3A4)의 대사산물로 알려진 항레트로바이러스 요법을 받고 있는 잘 통제된 HIV(지난 12개월 동안 AIDS 정의 기회 감염이 없고 등록 전 CD4+ 수가 >350개 세포/mcL이고 바이러스 양이 감지되지 않는 것으로 정의됨) 참가자 효소도 제외됩니다.
• 프리데리시아 공식(QTcF)을 사용한 스크리닝 방문 시 평균 3회 ECG 판독값을 기준으로 QTc 간격이 480msec를 초과하는 참가자. 단, 오른쪽 다발 가지 블록 또는 왼쪽 다발 가지 블록이 있는 참가자는 제외됩니다.
• 뉴욕심장협회(NYHA) 클래스 III 또는 IV 울혈성 심부전 또는 심장초음파검사 또는 다중 게이트 획득(MUGA) 스캔에 의한 LVEF <50.
• 지난 6개월 이내에 심근경색의 병력, 불안정/조절되지 않는 협심증 또는 중증 및/또는 조절되지 않는 심실성 부정맥의 병력.
• 연구 요구 사항 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황이 있는 참가자.