Phase-I/II-Studie einer Kombination aus Decitabin und Cedazuridin (ASTX727) und ASTX029, einem ERK-Inhibitor, für Patienten mit RAS-Pathway-mutierten myelodysplastischen Syndromen und myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre, da MDS und MDS/MPN eine sehr seltene Erkrankung im pädiatrischen Bereich sind.

• Diagnose von MDS oder MDS/MPN (einschließlich CMML, aCML, MDS/MPN-U) gemäß WHO und:

  • Kohorten der ersten Phase 1 (Kohorten A): MDS-Teilnehmer ohne Reaktion nach 4 Zyklen Azacitidin, Decitabin, Guadecitabin, CC-486 oder ASTX727 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen ODER MDS/MPN traten nach der Behandlung mit Hydroxyharnstoff rezidiviert/refraktär auf ODER mindestens 4 Zyklen Azacytidin, Decitabin, Guadecitabin oder ASTX727 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen oder die die Behandlung mit Hydroxiharnstoff nicht vertragen.
  • Kohorte zur Dosiserweiterung der Phase 2:
  • Kohorte mit rezidiviertem MDS (Kohorte B): Keine Reaktion nach 4 Zyklen Azacitidin, Decitabin, Guadecitabin oder ASTX727 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen.
  • Rezidivierte MDS/MPN-Kohorte (Kohorte C): Rezidiv/Refraktär nach Behandlung mit Hydroxyharnstoff oder mindestens 4 Zyklen Azacytidin, Decitabin, Guadecitabin oder ASTX727 oder Rückfall oder Progression nach einer beliebigen Anzahl von Zyklen oder die die Behandlung mit Hydroxiharnstoff nicht vertragen.
• Bekannte Mutation in Genen, die zur Aktivierung des RAS-Signalwegs führen (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatinin-Clearance ≥30 ml/min basierend auf der Schätzung der glomerulären Filtrationsrate nach Cockcroft-Gault.
• Ausreichende Leberfunktion mit Gesamtbilirubin ≤1,5x ULN, AST oder ALT ≤3 xULN.
• ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• Der Teilnehmer (oder der gesetzlich bevollmächtigte Vertreter des Patienten) muss eine Einverständniserklärung unterzeichnet haben, aus der hervorgeht, dass der Teilnehmer den Zweck und die für die Studie erforderlichen Verfahren versteht und bereit ist, an der Studie teilzunehmen. Teilnehmern, die nicht Englisch sprechen, kann zugestimmt werden.
• Eine vorherige Gabe von Hydroxyharnstoff zur Kontrolle der Leukozytose oder die Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (z. B. G-CSF, GM-CSF, Procrit, Aranesp, Thrombopoietine) ist jederzeit vor Zyklus 1 Tag 1 der Therapie zulässig.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein.
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen behandelt und geheilt worden sein. Teilnehmer mit einer HCV-Infektion, die sich derzeit in Behandlung befinden, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie eine nicht nachweisbare HCV-Viruslast haben.

• Teilnehmer mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfplans zu beeinträchtigen, sind für diese Studie geeignet. Die Auswirkungen von ASTX029 auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund und weil andere in dieser Studie verwendete Therapeutika bekanntermaßen teratogen sind, müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer angemessenen Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studienbeginn und für die Dauer der Studie zustimmen Dauer der Studienteilnahme. (Siehe Richtlinie zur Schwangerschaftsbeurteilung MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dazu gehören alle weiblichen Teilnehmer zwischen Beginn der Menstruation (bereits im Alter von 8 Jahren) und 55 Jahren, es sei denn, die Teilnehmerin weist einen anwendbaren Ausschlussfaktor auf, der einer der folgenden sein kann:

  • Postmenopausal (keine Menstruation in mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten).
  • Vorgeschichte einer Hysterektomie oder einer bilateralen Salpingo-Oophorektomie.
  • Eierstockversagen (follikelstimulierendes Hormon und Östradiol in den Wechseljahren, die eine Ganzbecken-Strahlentherapie erhalten haben).
  • Vorgeschichte einer bilateralen Tubenligatur oder eines anderen chirurgischen Sterilisationsverfahrens.
• Zugelassene Verhütungsmethoden sind: Hormonelle Empfängnisverhütung (d. h. Antibabypille, Injektion, Implantat, transdermales Pflaster, Vaginalring), Intrauterinpessar (IUP), Tubenligatur oder Hysterektomie, Proband/Partner nach Vasektomie, implantierbare oder injizierbare Kontrazeptiva und Kondome plus Spermizid. Es ist eine akzeptable Praxis, während der gesamten Dauer der Studie und der Auswaschphase keine sexuellen Aktivitäten auszuüben. Allerdings sind regelmäßige Abstinenz, die Rhythmusmethode und die Entzugsmethode keine akzeptablen Methoden zur Empfängnisverhütung. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
• Männer, die nach diesem Protokoll behandelt oder aufgenommen werden, müssen außerdem zustimmen, vor der Studie, für die Dauer der Studienteilnahme und 4 Monate nach Abschluss der Verabreichung von ASTX727 und ASTX029 eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die derzeit wegen einer bösartigen Erkrankung behandelt werden (ausgenommen Basalzellkarzinom, nicht-melanozytärer Hautkrebs, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs im Frühstadium oder lokalisierter Prostatakrebs, der mit Hormontherapie behandelt wird). Teilnehmer mit anderen Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sollten vor dem Screening-Besuch mindestens zwei Jahre lang krankheitsfrei sein oder zum Zeitpunkt der Einschreibung keine aktive Behandlung benötigen.
• Teilnehmer, die andere Ermittler erhalten.
• Teilnehmer, die an einer aktiven, lebensbedrohlichen oder klinisch signifikanten unkontrollierten systemischen Infektion leiden, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert.
• Teilnehmer, bei denen ein Malabsorptionssyndrom oder eine andere Erkrankung bekannt ist, die die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen kann (z. B. Gastrektomie).
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da ASTX029 und ASTX727 Wirkstoffe mit potenziell teratogener oder abtreibender Wirkung sind. Da nach der Behandlung der Mutter mit diesen Wirkstoffen ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen besteht, sollte das Stillen unterbrochen werden, wenn die Mutter im Rahmen einer Studie behandelt wird. Diese potenziellen Risiken können auch für andere in dieser Studie verwendete Wirkstoffe gelten.
• Teilnehmer mit reproduktivem Potenzial, die nicht bereit sind, die Verhütungsvorschriften einzuhalten (einschließlich der Verwendung von Kondomen für Männer mit Sexualpartnern und für Frauen: verschreibungspflichtige orale Kontrazeptiva [Antibabypillen], empfängnisverhütende Injektionen, Intrauterinpessare [IUP], Doppelbarrieremethode [spermizides Gelee). oder Schaum mit Kondomen oder Diaphragma], Verhütungspflaster oder chirurgische Sterilisation) während der gesamten Studie.
• Weibliche Teilnehmerinnen mit reproduktivem Potenzial, die beim Screening keinen negativen Urin- oder Blut-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-HCG)-Schwangerschaftstest haben.
• Teilnehmer, die innerhalb von 7 Tagen nach Therapiebeginn gleichzeitig ein anderes Prüfpräparat oder eine Chemotherapie, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten.
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf die Expression von Hepatitis-B-Oberflächenantigenen reagieren oder eine aktive Hepatitis-C-Infektion haben (positiv durch Polymerasekettenreaktion oder unter antiviraler Therapie gegen Hepatitis C innerhalb der letzten 6 Monate).
• Teilnehmer mit einer HIV-Vorgeschichte mit CD4+-T-Zellzahlen (CD4+) <350 Zellen/mcL oder mit AIDS-definierenden opportunistischen Infektionen in den letzten 12 Monaten sind ebenfalls ausgeschlossen. Teilnehmer mit gut kontrolliertem HIV (definiert als CD4+-Zahlen > 350 Zellen/mcL mit nicht nachweisbarer Viruslast vor der Einschreibung und ohne AIDS-definierende opportunistische Infektionen in den letzten 12 Monaten) unter Therapie mit antiretroviralen Therapien, von denen bekannt ist, dass sie Metaboliten von Cytochrom P450 (CYP3A4) sind. Enzyme werden ebenfalls ausgeschlossen.
• Teilnehmer mit einem QTc-Intervall >480 ms, basierend auf dem Durchschnitt dreifacher EKG-Messwerte beim Screening-Besuch unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF), mit Ausnahme von Teilnehmern mit Rechtsschenkelblock oder Linksschenkelblock.
• New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV oder LVEF <50 gemäß Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multigated Acquisition).
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb der letzten 6 Monate oder instabiler/unkontrollierter Angina pectoris oder Vorgeschichte schwerer und/oder unkontrollierter ventrikulärer Arrhythmien.
• Teilnehmer mit psychiatrischen Erkrankungen/sozialen Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.