地西他滨和西达唑啶 (ASTX727) 以及 ERK 抑制剂 ASTX029 组合治疗 RAS 通路突变骨髓增生异常综合征和骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤患者的 I/II 期研究

纳入标准：

• 年龄 ≥ 18 岁，因为 MDS 和 MDS/MPN 在儿科环境中是一种非常罕见的疾病。

• 根据 WHO 的规定诊断 MDS 或 MDS/MPN（包括 CMML、aCML、MDS/MPN-U）以及：

  • 初始 1 期队列（队列 A）：在 4 个周期的阿扎胞苷、地西他滨、瓜地西他滨、CC-486 或 ASTX727 后无反应的 MDS 参与者，或在任意数量的周期后复发或进展，或羟基脲治疗后 MDS/MPN 复发/难治性或至少 4 个周期的氮胞苷、地西他滨、瓜地西他滨或 ASTX727 或任意数量的周期后复发或进展或不耐受羟基脲治疗的患者。
  • 2 期剂量扩展队列：
  • 复发性 MDS 队列（队列 B）：4 个周期的阿扎胞苷、地西他滨、瓜地他滨或 ASTX727 后无反应，或在任意数量的周期后复发或进展。
  • 复发性 MDS/MPN 队列（队列 C）：用羟基脲或至少 4 个周期的氮胞苷、地西他滨、瓜地他滨或 ASTX727 治疗后复发/难治，或在任意数量的周期后复发或进展，或不耐受羟基脲治疗。
• 导致 RAS 通路激活的已知基因突变（NRAS、KRAS、BRAF、CBL、NF1、PTPN11）。
• 根据 Cockcroft-Gault 肾小球滤过率估计，肌酐清除率≥30ml/min。
• 肝功能充足，总胆红素≤1.5xULN，AST或ALT≤3xULN。
• ECOG 表现状态 0-2。
• 参与者（或患者的合法授权代表）必须签署知情同意书，表明参与者了解研究的目的和所需的程序，并愿意参加研究。 非英语参与者可能会得到同意。
• 在治疗第1周期第1天之前的任何时间允许预先使用羟基脲来控制白细胞增多或使用造血生长因子（例如G-CSF、GM-CSF、prorit、aranesp、血小板生成素）。
• 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的参与者，如果需要的话，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量。
• 有丙型肝​​炎病毒 (HCV) 感染史的参与者必须已接受治疗并治愈。 对于目前正在接受治疗的 HCV 感染参与者，如果 HCV 病毒载量未检测到，则符合资格。

• 患有既往或并发恶性肿瘤的受试者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验。 ASTX029 对发育中的人类胎儿的影响尚不清楚。 出于这个原因，并且由于已知本试验中使用的其他治疗药物具有致畸性，因此有生育能力的女性和男性必须同意在进入研究之前和之后使用适当的避孕措施（激素或屏障节育方法；禁欲）。研究参与的持续时间。 （请参阅 MD 安德森机构政策# CLN1114 妊娠评估政策）。 这包括从月经开始（早在 8 岁）到 55 岁之间的所有女性参与者，除非参与者提出适用的排除因素，该因素可能是以下之一：

  • 绝经后（连续 12 个月以上没有月经）。
  • 子宫切除术或双侧输卵管卵巢切除术史。
  • 卵巢功能衰竭（绝经期范围内的卵泡刺激激素和雌二醇，接受过全盆腔放射治疗的人）。
  • 双侧输卵管结扎或其他绝育手术史。
• 批准的节育方法如下： 激素避孕（即避孕） 避孕药、注射剂、埋植剂、透皮贴剂、阴道环）、宫内节育器 (IUD)、输卵管结扎或子宫切除术、输精管结扎后的受试者/伴侣、植入式或注射式避孕药具以及避孕套加杀精剂。 在整个试验期间和药物洗脱期内不进行性活动是可接受的做法；然而，周期性禁欲、安全期法和戒断法都不是可接受的节育方法。 如果女性在她或她的伴侣参与本研究期间怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
• 接受本方案治疗或登记的男性还必须同意在研究前、参与研究期间以及完成 ASTX727 和 ASTX029 给药后 4 个月内使用适当的避孕措施。
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。

排除标准：

• 目前正在接受恶性肿瘤治疗的参与者（不包括基底细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、宫颈原位癌、早期乳腺癌或接受激素治疗的局限性前列腺癌）。 有其他癌症病史的参与者应在筛选访视前至少 2 年内没有疾病，或者在入组时不需要积极治疗。
• 正在接受任何其他研究药物的参与者。
• 患有活动性、危及生命或具有临床意义且不受控制的全身感染且需要住院治疗的参与者。
• 患有已知吸收不良综合征或其他可能损害研究药物吸收的病症（例如胃切除术）的参与者。
• 孕妇被排除在本研究之外，因为 ASTX029 和 ASTX727 是具有潜在致畸或堕胎作用的药物。 由于使用这些药物治疗母亲后，哺乳婴儿中存在继发不良事件的未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究治疗，则应停止母乳喂养。 这些潜在风险也可能适用于本研究中使用的其他药物。
• 有生育潜力但不愿遵守避孕要求的参与者（包括男性与性伴侣使用安全套，女性使用安全套：处方口服避孕药[避孕药]、避孕针剂、宫内节育器[IUD]、双屏障法[杀精胶]或用避孕套或隔膜泡沫]、避孕贴片或手术绝育）在整个研究过程中。
• 具有生殖潜力的女性参与者，在筛查时尿液或血液 β-人绒毛膜促性腺激素 (β HCG) 妊娠测试未呈阴性。
• 参与者在治疗开始后 7 天内接受任何其他同时进行的研究药物或化疗、放疗或免疫治疗。
• 已知乙型肝炎表面抗原表达呈阳性或活动性丙型肝炎感染的参与者（聚合酶链反应呈阳性或在过去 6 个月内接受丙型肝炎抗病毒治疗）。
• 有 HIV 病史且 CD4+ T 细胞 (CD4+) 计数 <350 个细胞/mcL 或在过去 12 个月内患有 AIDS 定义的机会性感染的参与者也被排除在外。 HIV 控制良好的参与者（定义为入组前 CD4+ 计数 >350 个细胞/mcL，且病毒载量无法检测到，且过去 12 个月内未发生艾滋病定义的机会性感染），接受已知为细胞色素 P450 (CYP3A4) 代谢物的抗逆转录病毒疗法治疗酶也将被排除。
• 根据筛查访视时使用 Fridericia 公式 (QTcF) 进行三次重复心电图读数的平均值，QTc 间期 >480 毫秒的参与者，患有右束支传导阻滞或左束支传导阻滞的参与者除外。
• 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭或超声心动图或多门控采集 (MUGA) 扫描显示 LVEF <50。
• 过去 6 个月内有心肌梗塞病史或不稳定/不受控制的心绞痛或严重和/或不受控制的室性心律失常病史。
• 患有精神疾病/社交状况会限制遵守研究要求的参与者。