Fase I/II-studie van een combinatie van decitabine en cedazuridine (ASTX727) en ASTX029, een ERK-remmer, voor patiënten met RAS-pathwaymutante myelodysplastische syndromen en myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasmata

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar omdat MDS en MDS/MPN een zeer zeldzame ziekte zijn in de pediatrische setting.

• Diagnose van MDS of MDS/MPN (inclusief CMML, aCML, MDS/MPN-U) volgens de WHO en:

  • Initiële fase 1-cohorten (cohorten A): MDS-deelnemers zonder respons na 4 cycli azacitidine, decitabine, guadecitabine, CC-486 of ASTX727 of recidief of progressie na een willekeurig aantal cycli OF MDS/MPN recidiverend/refractair na behandeling met hydroxyurea OF die ten minste 4 cycli azacytidine, decitabine, guadecitabine of ASTX727 hebben gehad, of een terugval of progressie na een willekeurig aantal cycli, of die een behandeling met hydroxiurea niet verdragen.
  • Fase 2 dosisexpansiecohort:
  • Recidiverend MDS-cohort (cohort B): geen respons na 4 cycli azacitidine, decitabine, guadecitabine of ASTX727 of terugval of progressie na een willekeurig aantal cycli.
  • Recidiverend MDS/MPN-cohort (cohort C): recidiverend/refractair na behandeling met hydroxyurea of ​​ten minste 4 cycli azacytidine, decitabine, guadecitabine of ASTX727 of recidief of progressie na een willekeurig aantal cycli of die behandeling met hydroxiurea niet verdragen.
• Bekende mutatie in genen die leiden tot activering van de RAS-route (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Creatinineklaring ≥30 ml/min, gebaseerd op de Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate-schatting.
• Adequate leverfunctie met totaal bilirubine ≤1,5x ULN, AST of ALT ≤3 x ULN.
• ECOG-prestatiestatus 0-2.
• De deelnemer (of de wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger van de patiënt) moet een document met geïnformeerde toestemming hebben ondertekend, waaruit blijkt dat de deelnemer het doel van en de vereiste procedures voor het onderzoek begrijpt en bereid is deel te nemen aan het onderzoek. Niet-Engelssprekende deelnemers kunnen toestemming krijgen.
• Voorafgaande toediening van hydroxyurea voor de controle van leukocytose of gebruik van hematopoëtische groeifactoren (bijv. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoëtines) is toegestaan ​​op elk moment voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 van de behandeling.
• Voor deelnemers met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie moet de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van een infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Deelnemers met een HCV-infectie die momenteel in behandeling zijn, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale lading hebben.

• Deelnemers met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek. De effecten van ASTX029 op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn onbekend. Om deze reden en omdat bekend is dat andere therapeutische middelen die in dit onderzoek worden gebruikt teratogeen zijn, moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen akkoord gaan met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van de studiedeelname. (Zie Beleid inzake zwangerschapsbeoordeling MD Anderson Institutioneel beleid nr. CLN1114). Dit omvat alle vrouwelijke deelnemers, tussen het begin van de menstruatie (zo vroeg als 8 jaar oud) en 55 jaar, tenzij de deelnemer een toepasselijke uitsluitingsfactor heeft, die een van de volgende kan zijn:

  • Postmenopauzaal (geen menstruatie gedurende meer dan of gelijk aan 12 opeenvolgende maanden).
  • Geschiedenis van hysterectomie of bilaterale salpingo-ovariëctomie.
  • Ovariumfalen (follikelstimulerend hormoon en estradiol in de menopauze, die volledige bekkenradiatietherapie hebben gekregen).
  • Geschiedenis van bilaterale afbinden van de eileiders of een andere chirurgische sterilisatieprocedure.
• Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn als volgt: Hormonale anticonceptie (d.w.z. anticonceptiepillen, injectie, implantaat, pleister voor transdermaal gebruik, vaginale ring), spiraaltje (spiraaltje), afbinden van de eileiders of hysterectomie, patiënt/partner na vasectomie, implanteerbare of injecteerbare anticonceptiva, en condooms plus zaaddodend middel. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de drugs is een aanvaardbare praktijk; periodieke onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Indien een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat zij zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
• Mannen die volgens dit protocol worden behandeld of ingeschreven, moeten er ook mee instemmen adequate anticonceptie te gebruiken voorafgaand aan het onderzoek, gedurende de duur van de deelname aan het onderzoek en 4 maanden na voltooiing van de toediening van ASTX727 en ASTX029.
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die momenteel worden behandeld voor een maligniteit (met uitzondering van basaalcelcarcinoom, niet-melanome huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ, borstkanker in een vroeg stadium of gelokaliseerde prostaatkanker behandeld met hormoontherapie). Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker moeten ten minste 2 jaar vóór het screeningsbezoek ziektevrij zijn of geen actieve behandeling nodig hebben op het moment van inschrijving.
• Deelnemers die andere onderzoeksagenten ontvangen.
• Deelnemers met een actieve, levensbedreigende of klinisch significante ongecontroleerde systemische infectie waarvoor ziekenhuisopname vereist is.
• Deelnemers met een bekend malabsorptiesyndroom of een andere aandoening die de absorptie van onderzoeksmedicatie kan belemmeren (bijv. gastrectomie).
• Zwangere vrouwen zijn van dit onderzoek uitgesloten omdat ASTX029 en ASTX727 middelen zijn met mogelijke teratogene of abortieve effecten. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder met deze middelen, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder tijdens het onderzoek wordt behandeld. Deze potentiële risico's kunnen ook van toepassing zijn op andere middelen die in dit onderzoek worden gebruikt.
• Deelnemers met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn om de anticonceptievereisten te volgen (inclusief condoomgebruik voor mannen met seksuele partners, en voor vrouwen: orale anticonceptiva op recept [anticonceptiepil], anticonceptie-injecties, spiraaltje [spiraaltje], dubbele barrièremethode [zaaddodende gelei] of schuim met condooms of pessarium], anticonceptiepleister of chirurgische sterilisatie) gedurende het gehele onderzoek.
• Vrouwelijke deelnemers met voortplantingsvermogen die bij de screening geen negatieve urine- of bloed-bèta-humaan choriongonadotrofine (bèta-HCG) zwangerschapstest hebben.
• Deelnemers die binnen 7 dagen na aanvang van de therapie een ander gelijktijdig onderzoeksmiddel of chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie krijgen.
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze positief zijn voor de expressie van hepatitis B-oppervlakteantigeen of met een actieve hepatitis C-infectie (positief door polymerasekettingreactie of die antivirale therapie voor hepatitis C in de afgelopen 6 maanden hebben gehad).
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van HIV met CD4+ T-celaantallen (CD4+) <350 cellen/mcL of met AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden worden eveneens uitgesloten. Deelnemers met goed gecontroleerde HIV (gedefinieerd als CD4+-aantallen >350 cellen/mcL met een ondetecteerbare virale lading voorafgaand aan deelname zonder AIDS-definiërende opportunistische infecties in de afgelopen 12 maanden) die worden behandeld met antiretrovirale therapieën waarvan bekend is dat ze metabolieten zijn van cytochroom P450 (CYP3A4) enzymen zullen ook worden uitgesloten.
• Deelnemers met een QTc-interval >480 msec, gebaseerd op het gemiddelde van drievoudige ECG-metingen tijdens het screeningsbezoek met behulp van de Fridericia-formule (QTcF), met uitzondering van deelnemers met een rechterbundeltakblok of een linkerbundeltakblok.
• New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV congestief hartfalen of LVEF <50 volgens echocardiogram of multigated acquisition (MUGA) scan.
• Voorgeschiedenis van een myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden of instabiele/ongecontroleerde angina pectoris of voorgeschiedenis van ernstige en/of ongecontroleerde ventriculaire aritmieën.
• Deelnemers met een psychiatrische ziekte/sociale situatie die de naleving van de studievereisten zouden beperken.