Fase I/II-undersøgelse af en kombination af decitabin og cedazuridin (ASTX727) og ASTX029, en ERK-hæmmer, til patienter med RAS Pathway Mutant Myelodysplastic Syndrome og myelodysplastiske/myeloproliferative neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år, da MDS og MDS/MPN er en meget sjælden sygdom i pædiatriske omgivelser.

• Diagnose af MDS eller MDS/MPN (inklusive CMML, aCML, MDS/MPN-U) i henhold til WHO og:

  • Indledende fase 1-kohorter (kohorter A): MDS-deltagere uden respons efter 4 cyklusser af azacitidin, decitabin, guadecitabin, CC-486 eller ASTX727 eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser ELLER MDS/MPN recidiverende/refraktær efter behandling med hydroxyurinstof mindst 4 cyklusser med azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser, eller som er intolerante over for behandling med hydroxiurinstof.
  • Fase 2 dosisudvidelseskohorte:
  • Recidiverende MDS-kohorte (kohorte B): intet respons efter 4 cyklusser med azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser.
  • Recidiverende MDS/MPN-kohorte (kohorte C): recidiverende/refraktær efter behandling med hydroxyurinstof eller mindst 4 cyklusser af azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbagefald eller progression efter et hvilket som helst antal cyklusser, eller som er intolerante over for behandling med hydroxiurinstof.
• Kendt mutation i gener, der fører til RAS pathway-aktivering (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatininclearance ≥30 ml/min baseret på Cockcroft-Gault Glomerulær Filtration Rate estimering.
• Tilstrækkelig leverfunktion med total bilirubin ≤1,5x ULN, ASAT eller ALT ≤3 xULN.
• ECOG Performance Status 0-2.
• Deltageren (eller patientens juridisk autoriserede repræsentant) skal have underskrevet et informeret samtykkedokument, der angiver, at deltageren forstår formålet med og de procedurer, der kræves for undersøgelsen og er villig til at deltage i undersøgelsen. Ikke-engelsktalende deltagere kan få samtykke.
• Tidligere hydroxyurinstof til kontrol af leukocytose eller brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietiner) er tilladt på ethvert tidspunkt før cyklus 1 dag 1 af behandlingen.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusbelastningen være uopdagelig ved suppressiv terapi, hvis indiceret.
• Deltagere med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet og helbredt. For deltagere med HCV-infektion, som i øjeblikket er i behandling, er de berettigede, hvis de har en upåviselig HCV-virusbelastning.

• Deltagere med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg. Virkningerne af ASTX029 på det udviklende menneskelige foster er ukendte. Af denne grund, og fordi andre terapeutiske midler, der anvendes i dette forsøg, er kendt for at være teratogene, skal kvinder i den fødedygtige alder og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og for varighed af studiedeltagelse. (Se graviditetsvurderingspolitik MD Andersons institutionelle politik # CLN1114). Dette inkluderer alle kvindelige deltagere mellem menstruationsstart (så tidligt som 8-års alderen) og 55 år, medmindre deltageren præsenterer for en relevant ekskluderende faktor, som kan være en af ​​følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruation i mere end eller lig med 12 på hinanden følgende måneder).
  • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvigt (follikelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har modtaget strålebehandling af hele bækkenet).
  • Anamnese med bilateral tubal ligering eller en anden kirurgisk steriliseringsprocedure.
• Godkendte præventionsmetoder er som følger: Hormonel prævention (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhed (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, forsøgsperson/partner efter vasektomi, implanterbare eller injicerbare præventionsmidler og kondomer plus spermicid. Ikke at deltage i seksuel aktivitet i hele forsøgets varighed og udvaskningsperioden er en acceptabel praksis; dog er periodisk abstinens, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke acceptable præventionsmetoder. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Mænd, der er behandlet eller tilmeldt denne protokol, skal også acceptere at bruge passende prævention før undersøgelsen, så længe undersøgelsesdeltagelsen varer, og 4 måneder efter afslutning af ASTX727 og ASTX029 administration.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, som i øjeblikket modtager behandling for en malignitet (ikke inklusive basalcellekarcinom, non-melanom hudkræft, cervikal carcinom in situ, tidligt stadie af brystkræft eller lokaliseret prostatacancer behandlet med hormonbehandling). Deltagere med tidligere kræftsygdomme bør være fri for sygdom i mindst 2 år før screeningsbesøget eller ikke kræve aktiv behandling på tidspunktet for tilmelding.
• Deltagere, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Deltagere, der har en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrolleret systemisk infektion, der kræver indlæggelse.
• Deltagere, der har et kendt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der kan forringe absorptionen af ​​undersøgelsesmedicin (f.eks. gastrektomi).
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi ASTX029 og ASTX727 er midler med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende virkninger. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for uønskede hændelser hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling med disse midler, bør amning afbrydes, hvis moderen behandles på undersøgelse. Disse potentielle risici kan også gælde for andre midler, der anvendes i denne undersøgelse.
• Deltagere med reproduktionspotentiale, som ikke er villige til at følge præventionskravene (herunder kondombrug til mænd med seksuelle partnere og til kvinder: receptpligtige orale præventionsmidler [p-piller], præventionsindsprøjtninger, intrauterine anordninger [IUD], dobbeltbarrieremetode [spermicid gelé] eller skum med kondomer eller mellemgulv], svangerskabsforebyggende plaster eller kirurgisk sterilisering) under hele undersøgelsen.
• Kvindelige deltagere med reproduktionspotentiale, som ikke har en negativ urin eller blod beta-humant choriongonadotropin (beta HCG) graviditetstest ved screening.
• Deltagere, der modtager ethvert andet samtidig forsøgsmiddel eller kemoterapi, strålebehandling eller immunterapi inden for 7 dage efter behandlingsstart.
• Deltagere, der vides at være positive for hepatitis B overfladeantigenekspression eller med aktiv hepatitis C-infektion (positive ved polymerasekædereaktion eller i antiviral behandling for hepatitis C inden for de sidste 6 måneder).
• Deltagere med anamnese med HIV med CD4+ T-celle (CD4+) tal <350 celler/mcL eller med AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de sidste 12 måneder er også udelukket. Deltagere med velkontrolleret HIV (defineret som CD4+-tal >350 celler/mcL med upåviselig viral belastning før indskrivning uden AIDS-definerende opportunistiske infektioner inden for de seneste 12 måneder) i behandling med antiretrovirale terapier, der vides at være metabolitter af cytochrom P450 (CYP3A4) enzymer vil også blive udelukket.
• Deltagere med QTc-interval >480 msek baseret på gennemsnit af tredobbelte EKG-aflæsninger ved screeningsbesøget ved hjælp af Fridericia-formlen (QTcF), med undtagelse af deltagere med højre grenblok eller venstre grenblok.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens eller LVEF <50 ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanning.
• Anamnese med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder eller ustabil/ukontrolleret angina pectoris eller anamnese med alvorlige og/eller ukontrollerede ventrikulære arytmier.
• Deltagere med psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav.