Fase I/II-studie av en kombinasjon av decitabin og cedazuridin (ASTX727) og ASTX029, en ERK-hemmer, for pasienter med RAS Pathway Mutant Myelodysplastic Syndrome og Myelodysplastic/Myeloproliferative Neoplasms

Inklusjonskriterier:

• Alder ≥ 18 år da MDS og MDS/MPN er en svært sjelden sykdom i pediatrisk setting.

• Diagnose av MDS eller MDS/MPN (inkludert CMML, aCML, MDS/MPN-U) i henhold til WHO og:

  • Innledende fase 1-kohorter (kohorter A): MDS-deltakere uten respons etter 4 sykluser med azacitidin, decitabin, guadecitabin, CC-486 eller ASTX727 eller tilbakefall eller progresjon etter et hvilket som helst antall sykluser ELLER MDS/MPN tilbakefall/refraktær etter behandling med hydroksyurea minst 4 sykluser med azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbakefall eller progresjon etter et hvilket som helst antall sykluser eller som er intolerante overfor behandling med hydroxiurea.
  • Fase 2-doseutvidelseskohort:
  • Tilbakefallende MDS-kohort (Kohort B): ingen respons etter 4 sykluser med azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbakefall eller progresjon etter et hvilket som helst antall sykluser.
  • Tilbakefallende MDS/MPN-kohort (Kohort C): tilbakefall/refraktær etter behandling med hydroksyurea eller minst 4 sykluser med azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller tilbakefall eller progresjon etter et hvilket som helst antall sykluser eller som er intolerante overfor behandling med hydroxiurea.
• Kjent mutasjon i gener som fører til aktivering av RAS-vei (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatininclearance ≥30 ml/min basert på Cockcroft-Gault Glomerular Filtration Rate estimering.
• Tilstrekkelig leverfunksjon med total bilirubin ≤1,5x ULN, ASAT eller ALT ≤3 xULN.
• ECOG Ytelsesstatus 0-2.
• Deltakeren (eller pasientens juridisk autoriserte representant) må ha signert et informert samtykkedokument som indikerer at deltakeren forstår formålet med og prosedyrene som kreves for studien og er villig til å delta i studien. Ikke-engelsktalende deltakere kan samtykke.
• Tidligere hydroksyurea for kontroll av leukocytose eller bruk av hematopoietiske vekstfaktorer (f.eks. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietiner) er tillatt når som helst før syklus 1 dag 1 av behandlingen.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Deltakere med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For deltakere med HCV-infeksjon som for øyeblikket er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.

• Deltakere med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien. Effekten av ASTX029 på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn og fordi andre terapeutiske midler brukt i denne studien er kjent for å være teratogene, må kvinner i fertil alder og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; avholdenhet) før studiestart og for varighet av studiedeltakelsen. (Se retningslinjer for graviditetsvurdering MD Anderson Institutional Policy # CLN1114). Dette inkluderer alle kvinnelige deltakere, mellom begynnelsen av menstruasjonen (så tidlig som 8 år) og 55 år med mindre deltakeren presenterer en gjeldende ekskluderende faktor som kan være en av følgende:

  • Postmenopausal (ingen menstruasjon i mer enn eller lik 12 påfølgende måneder).
  • Anamnese med hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvikt (follikkelstimulerende hormon og østradiol i overgangsalderen, som har fått hele bekkenet strålebehandling).
  • Anamnese med bilateral tubal ligering eller annen kirurgisk steriliseringsprosedyre.
• Godkjente prevensjonsmetoder er som følger: Hormonell prevensjon (dvs. p-piller, injeksjon, implantat, depotplaster, vaginal ring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, Subjekt/partner etter vasektomi, implanterbare eller injiserbare prevensjonsmidler og kondomer pluss spermicid. Å ikke delta i seksuell aktivitet under hele prøveperioden og utvaskingsperioden er en akseptabel praksis; Men periodisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden er ikke akseptable metoder for prevensjon. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
• Menn som er behandlet eller registrert på denne protokollen må også samtykke i å bruke adekvat prevensjon før studien, så lenge studiedeltakelsen varer, og 4 måneder etter fullført administrering av ASTX727 og ASTX029.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som for tiden mottar behandling for en malignitet (ikke inkludert basalcellekarsinom, ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ, tidlig stadium brystkreft eller lokalisert prostatakreft behandlet med hormonbehandling). Deltakere med historie med andre kreftformer bør være fri for sykdom i minst 2 år før screeningbesøket eller ikke ha behov for aktiv behandling på tidspunktet for registrering.
• Deltakere som mottar andre etterforskningsmidler.
• Deltakere som har en aktiv, livstruende eller klinisk signifikant ukontrollert systemisk infeksjon som krever sykehusinnleggelse.
• Deltakere som har et kjent malabsorpsjonssyndrom eller annen tilstand som kan svekke absorpsjonen av studiemedisin (f.eks. gastrektomi).
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi ASTX029 og ASTX727 er midler med potensial for teratogene eller abortfremkallende effekter. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for uønskede hendelser hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren med disse midlene, bør amming avbrytes hvis moren behandles i studien. Disse potensielle risikoene kan også gjelde for andre midler som brukes i denne studien.
• Deltakere med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å følge prevensjonskravene (inkludert kondombruk for menn med seksuelle partnere, og for kvinner: reseptbelagte p-piller [p-piller], prevensjonsinjeksjoner, intrauterine enheter [IUD], dobbelbarrieremetode [spermicidal gelé] eller skum med kondomer eller diafragma], prevensjonsplaster eller kirurgisk sterilisering) gjennom hele studien.
• Kvinnelige deltakere med reproduksjonspotensial som ikke har en negativ urin- eller blodbeta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) graviditetstest ved screening.
• Deltakere som får andre samtidige undersøkelsesmidler eller kjemoterapi, strålebehandling eller immunterapi innen 7 dager etter terapistart.
• Deltakere kjent for å være positive for hepatitt B overflateantigenekspresjon eller med aktiv hepatitt C-infeksjon (positive ved polymerasekjedereaksjon eller på antiviral behandling for hepatitt C i løpet av de siste 6 månedene).
• Deltakere med tidligere HIV med CD4+ T-celletall (CD4+) <350 celler/mcL eller med AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner de siste 12 månedene er også ekskludert. Deltakere med godt kontrollert HIV (definert som CD4+-tall >350 celler/mcL med upåviselig viral belastning før påmelding uten AIDS-definerende opportunistiske infeksjoner de siste 12 månedene) på terapi med antiretrovirale terapier kjent for å være metabolitter av cytokrom P450 (CYP3A4) enzymer vil også bli ekskludert.
• Deltakere med QTc-intervall >480 msek basert på gjennomsnitt av triplikat EKG-avlesninger ved screeningbesøket ved å bruke Fridericia-formelen (QTcF), med unntak av deltakere med høyre grenblokk eller venstre grenblokk.
• New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt eller LVEF <50 ved ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Anamnese med hjerteinfarkt i løpet av de siste 6 månedene eller ustabil/ukontrollert angina pectoris eller anamnese med alvorlige og/eller ukontrollerte ventrikulære arytmier.
• Deltakere med psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som ville begrense etterlevelse av studiekrav.