Fas I/II-studie av en kombination av decitabin och cedazuridin (ASTX727) och ASTX029, en ERK-hämmare, för patienter med RAS Pathway Mutant Myelodysplastic Syndrome och myelodysplastiska/myeloproliferativa neoplasmer

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år då MDS och MDS/MPN är en mycket sällsynt sjukdom i pediatrisk miljö.

• Diagnos av MDS eller MDS/MPN (inklusive CMML, aCML, MDS/MPN-U) enligt WHO och:

  • Inledande fas 1-kohorter (kohorter A): MDS-deltagare utan svar efter 4 cykler av azacitidin, decitabin, guadecitabin, CC-486 eller ASTX727 eller återfall eller progression efter valfritt antal cykler ELLER MDS/MPN återfallit/refraktärt efter behandling med hydroxiurea minst 4 cykler av azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller återfall eller progression efter valfritt antal cykler eller som är intoleranta mot behandling med hydroxiurea.
  • Fas 2 dosexpansionskohort:
  • Återfallande MDS-kohort (kohort B): inget svar efter 4 cykler av azacitidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller återfall eller progression efter valfritt antal cykler.
  • Återfallande MDS/MPN-kohort (Kohort C): återfall/refraktär efter behandling med hydroxiurea eller minst 4 cykler av azacytidin, decitabin, guadecitabin eller ASTX727 eller återfall eller progression efter valfritt antal cykler eller som är intoleranta mot behandling med hydroxiurea.
• Känd mutation i gener som leder till RAS-vägaktivering (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Kreatininclearance ≥30 ml/min baserat på Cockcroft-Gaults glomerulära filtreringshastighetsuppskattning.
• Adekvat leverfunktion med totalt bilirubin ≤1,5x ULN, ASAT eller ALAT ≤3 xULN.
• ECOG-prestandastatus 0-2.
• Deltagaren (eller patientens juridiskt auktoriserade representant) måste ha undertecknat ett informerat samtycke som anger att deltagaren förstår syftet med och procedurer som krävs för studien och är villig att delta i studien. Icke-engelsktalande deltagare kan samtyckas.
• Tidigare hydroxiurea för kontroll av leukocytos eller användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer (t.ex. G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietiner) tillåts när som helst före cykel 1 dag 1 av behandlingen.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion, måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Deltagare med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) måste ha behandlats och botats. För deltagare med HCV-infektion som för närvarande är på behandling är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.

• Deltagare med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är berättigade till denna prövning. Effekterna av ASTX029 på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning och eftersom andra terapeutiska medel som används i denna studie är kända för att vara teratogena, måste kvinnor i fertil ålder och män gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och för studiedeltagandets varaktighet. (Se policy för graviditetsbedömning MD Anderson institutionella policy # CLN1114). Detta inkluderar alla kvinnliga deltagare, mellan menstruationsstart (så tidigt som 8 års ålder) och 55 år om inte deltagaren uppvisar en tillämplig uteslutningsfaktor som kan vara något av följande:

  • Postmenopausal (ingen mens på mer än eller lika med 12 månader i följd).
  • Historik av hysterektomi eller bilateral salpingo-ooforektomi.
  • Ovariesvikt (follikelstimulerande hormon och östradiol i klimakteriet, som har fått strålbehandling av hela bäckenet).
  • Historik av bilateral tubal ligering eller annan kirurgisk steriliseringsprocedur.
• Godkända preventivmetoder är följande: Hormonell preventivmedel (dvs. p-piller, injektion, implantat, depotplåster, vaginalring), intrauterin enhet (IUD), Tubal Ligation eller hysterektomi, försöksperson/partner efter vasektomi, implanterbara eller injicerbara preventivmedel och kondomer plus spermiedödande medel. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under hela försökets varaktighet och drogen är en acceptabel praxis; Men periodisk abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är inte acceptabla metoder för preventivmedel. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
• Män som behandlas eller registreras enligt detta protokoll måste också gå med på att använda adekvat preventivmedel före studien, under hela studiedeltagandet och 4 månader efter avslutad administrering av ASTX727 och ASTX029.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Deltagare som för närvarande får behandling för en malignitet (exklusive basalcellscancer, icke-melanom hudcancer, livmoderhalscancer in situ, tidigt stadium av bröstcancer eller lokaliserad prostatacancer behandlad med hormonbehandling). Deltagare med anamnes på andra cancerformer bör vara fria från sjukdomar i minst 2 år före screeningbesöket eller inte behöva aktiv behandling vid tidpunkten för inskrivningen.
• Deltagare som tar emot andra undersökningsagenter.
• Deltagare som har en aktiv, livshotande eller kliniskt signifikant okontrollerad systemisk infektion som kräver sjukhusvistelse.
• Deltagare som har ett känt malabsorptionssyndrom eller annat tillstånd som kan försämra absorptionen av studiemedicinering (t.ex. gastrectomy).
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom ASTX029 och ASTX727 är medel med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till behandling av modern med dessa medel, bör amning avbrytas om modern behandlas i studien. Dessa potentiella risker kan även gälla andra medel som används i denna studie.
• Deltagare med reproduktionspotential som är ovilliga att följa preventivmedelskraven (inklusive kondomanvändning för män med sexuella partners och för kvinnor: receptbelagda p-piller [p-piller], preventivmedelsinjektioner, intrauterina enheter [IUD], dubbelbarriärmetod [spermiedödande gelé] eller skum med kondomer eller diafragma], p-plåster eller kirurgisk sterilisering) under hela studien.
• Kvinnliga deltagare med reproduktionspotential som inte har ett negativt urin- eller blodbeta-humant koriongonadotropin (beta-HCG) graviditetstest vid screening.
• Deltagare som får något annat samtidig prövningsmedel eller kemoterapi, strålbehandling eller immunterapi inom 7 dagar efter terapistart.
• Deltagare som är kända för att vara positiva för uttryck av hepatit B på ytan eller med aktiv hepatit C-infektion (positiva genom polymeraskedjereaktion eller på antiviral behandling för hepatit C under de senaste 6 månaderna).
• Deltagare med anamnes på HIV med CD4+ T-cell (CD4+) antal <350 celler/mcL eller med AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna exkluderas också. Deltagare med välkontrollerad HIV (definierat som CD4+-antal >350 celler/mcL med odetekterbar virusmängd före inskrivningen utan AIDS-definierande opportunistiska infektioner under de senaste 12 månaderna) på terapi med antiretrovirala terapier som är kända för att vara metaboliter av cytokrom P450 (CYP3A4) enzymer kommer också att uteslutas.
• Deltagare med QTc-intervall >480 msek baserat på genomsnittet av tredubbla EKG-avläsningar vid screeningbesöket med Fridericia-formeln (QTcF), med undantag för deltagare med höger grenblock eller vänster grenblock.
• New York Heart Association (NYHA) Klass III eller IV kronisk hjärtsvikt eller LVEF <50 genom ekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanning.
• Anamnes på hjärtinfarkt under de senaste 6 månaderna eller instabil/okontrollerad angina pectoris eller anamnes på svåra och/eller okontrollerade ventrikulära arytmier.
• Deltagare med psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.