Estudo de fase I/II de uma combinação de decitabina e cedazuridina (ASTX727) e ASTX029, um inibidor de ERK, para pacientes com síndromes mielodisplásicas mutantes da via RAS e neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas

Critério de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos, pois SMD e SMD/NMP são uma doença muito rara no ambiente pediátrico.

• Diagnóstico de SMD ou SMD/MPN (incluindo CMML, aCML, MDS/MPN-U) de acordo com a OMS e:

  • Coortes iniciais da fase 1 (coortes A): participantes com SMD sem resposta após 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina, CC-486 ou ASTX727 ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos OU SMD/NMP recidivante/refratária após tratamento com hidroxiureia OU pelo menos 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina ou ASTX727 ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos ou que são intolerantes ao tratamento com hidroxiureia.
  • Coorte de expansão de dose de fase 2:
  • Coorte de SMD recidivante (Coorte B): nenhuma resposta após 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina ou ASTX727 ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos.
  • Coorte MDS/MPN recidivante (Coorte C): recidiva/refratária após tratamento com hidroxiureia ou pelo menos 4 ciclos de azacitidina, decitabina, guadecitabina ou ASTX727 ou recidiva ou progressão após qualquer número de ciclos ou que são intolerantes ao tratamento com hidroxiureia.
• Mutação conhecida em genes que levam à ativação da via RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Depuração de creatinina ≥30ml/min com base na estimativa da taxa de filtração glomerular Cockcroft-Gault.
• Função hepática adequada com bilirrubina total ≤1,5x LSN, AST ou ALT ≤3 xULN.
• Status de desempenho ECOG 0-2.
• O participante (ou representante legal autorizado do paciente) deve ter assinado um documento de consentimento informado indicando que o participante compreende o propósito e os procedimentos exigidos para o estudo e está disposto a participar do estudo. Participantes que não falam inglês podem ser consentidos.
• Hidroxiureia prévia para controle de leucocitose ou uso de fatores de crescimento hematopoiéticos (por exemplo, G-CSF, GM-CSF, procrit, aranesp, trombopoietinas) é permitida a qualquer momento antes do ciclo 1 dia 1 de terapia.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada.
• Os participantes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para participantes com infecção por VHC que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem carga viral de VHC indetectável.

• Participantes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem potencial para interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este ensaio. Os efeitos do ASTX029 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque outros agentes terapêuticos utilizados neste estudo são conhecidos por serem teratogênicos, mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e para o duração da participação no estudo. (Consulte a Política de Avaliação de Gravidez Política Institucional do MD Anderson # CLN1114). Isto inclui todas as participantes do sexo feminino, entre o início da menstruação (a partir dos 8 anos de idade) e os 55 anos, a menos que a participante apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

  • Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos).
  • História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral.
  • Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).
  • História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.
• Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro pós-vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.
• Homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração de ASTX727 e ASTX029.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Participantes que estão atualmente recebendo tratamento para uma doença maligna (não incluindo carcinoma basocelular, câncer de pele não melanoma, carcinoma cervical in situ, câncer de mama em estágio inicial ou câncer de próstata localizado tratado com terapia hormonal). Os participantes com histórico de outros tipos de câncer devem estar livres de doenças por pelo menos 2 anos antes da visita de triagem ou não necessitar de tratamento ativo no momento da inscrição.
• Participantes que estejam recebendo quaisquer outros agentes investigacionais.
• Participantes que têm uma infecção sistêmica não controlada ativa, com risco de vida ou clinicamente significativa, exigindo hospitalização.
• Participantes que têm uma síndrome de má absorção conhecida ou outra condição que possa prejudicar a absorção da medicação do estudo (por exemplo, gastrectomia).
• As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque ASTX029 e ASTX727 são agentes com potencial para efeitos teratogênicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com esses agentes, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada no estudo. Esses riscos potenciais também podem se aplicar a outros agentes utilizados neste estudo.
• Participantes com potencial reprodutivo que não desejam seguir os requisitos de contracepção (incluindo uso de preservativo para homens com parceiros sexuais e para mulheres: prescrição de anticoncepcionais orais [pílulas anticoncepcionais], injeções anticoncepcionais, dispositivos intrauterinos [DIU], método de dupla barreira [geleia espermicida ou espuma com preservativos ou diafragma], adesivo anticoncepcional ou esterilização cirúrgica) ao longo do estudo.
• Participantes do sexo feminino com potencial reprodutivo que não apresentam teste de gravidez de beta-gonadotrofina coriônica humana (beta HCG) negativo na urina ou no sangue na triagem.
• Participantes recebendo qualquer outro agente experimental simultâneo ou quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia dentro de 7 dias do início da terapia.
• Participantes sabidamente positivos para expressão do antígeno de superfície da hepatite B ou com infecção ativa por hepatite C (positivo por reação em cadeia da polimerase ou em terapia antiviral para hepatite C nos últimos 6 meses).
• Participantes com histórico de HIV com contagem de células T CD4+ (CD4+) <350 células/mcL ou com infecções oportunistas definidoras de AIDS nos últimos 12 meses também são excluídos. Participantes com HIV bem controlado (definido como contagens de CD4+ >350 células/mcL com carga viral indetectável antes da inscrição, sem infecções oportunistas definidoras de AIDS nos últimos 12 meses) em terapia com terapias antirretrovirais conhecidas por serem metabólitos do citocromo P450 (CYP3A4) enzimas também serão excluídas.
• Participantes com intervalo QTc >480 mseg com base na média de leituras de ECG em triplicado na visita de triagem usando a fórmula de Fridericia (QTcF), com exceção dos participantes com bloqueio de ramo direito ou bloqueio de ramo esquerdo.
• Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) ou FEVE <50 por ecocardiograma ou varredura de aquisição multigated (MUGA).
• História de enfarte do miocárdio nos últimos 6 meses ou angina de peito instável/não controlada ou história de arritmias ventriculares graves e/ou não controladas.
• Participantes com doenças psiquiátricas/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.