Исследование фазы I/II комбинации децитабина и цедазуридина (ASTX727) и ASTX029, ингибитора ERK, для пациентов с мутантными миелодиспластическими синдромами пути РАС и миелодиспластическими/миелопролиферативными новообразованиями

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет, поскольку МДС и МДС/МПН являются очень редким заболеванием в педиатрической практике.

• Диагностика МДС или МДС/МПН (включая ХММЛ, ХМЛ, МДС/МПН-У) по данным ВОЗ и:

  • Когорты начальной фазы 1 (когорты А): участники МДС без ответа после 4 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина, CC-486 или ASTX727 или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов ИЛИ МДС/МПН рецидивировал/рефрактерный после лечения гидроксимочевиной ИЛИ по крайней мере 4 цикла азацитидина, децитабина, гуадецитабина или ASTX727, или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов, или те, кто не переносит лечение гидроксимочевиной.
  • когорта увеличения дозы фазы 2:
  • Группа с рецидивирующим МДС (группа B): отсутствие ответа после 4 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина или ASTX727, либо рецидив или прогрессирование после любого количества циклов.
  • Когорта с рецидивом МДС/МПН (группа C): рецидив/рефрактерность после лечения гидроксимочевиной или по крайней мере 4 циклов азацитидина, децитабина, гуадецитабина или ASTX727, или рецидив или прогрессирование после любого количества циклов, или лица, непереносимые к лечению гидроксимочевиной.
• Известна мутация в генах, приводящая к активации пути RAS (NRAS, KRAS, BRAF, CBL, NF1, PTPN11).
• Клиренс креатинина ≥30 мл/мин на основе оценки скорости клубочковой фильтрации Кокрофта-Голта.
• Адекватная функция печени: общий билирубин <1,5 x ВГН, АСТ или АЛТ <3 x ВГН.
• Статус производительности ECOG 0-2.
• Участник (или законный представитель пациента) должен подписать документ об информированном согласии, подтверждающий, что участник понимает цель и процедуры, необходимые для исследования, и желает участвовать в исследовании. Участники, не говорящие по-английски, могут получить согласие.
• Предварительное введение гидроксимочевины для контроля лейкоцитоза или использования гемопоэтических факторов роста (например, G-CSF, GM-CSF, прокрита, аранеспа, тромбопоэтинов) допускается в любое время до 1-го дня цикла терапии.
• Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита B (HBV) вирусная нагрузка HBV должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.
• Участники, перенесшие в анамнезе инфекцию вируса гепатита С (ВГС), должны были пройти лечение и вылечиться. Участники с инфекцией ВГС, которые в настоящее время проходят лечение, имеют право на участие, если у них неопределяемая вирусная нагрузка ВГС.

• В этом исследовании имеют право участвовать участники с предшествующим или сопутствующим злокачественным заболеванием, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима. Влияние ASTX029 на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что другие терапевтические средства, использованные в этом исследовании, тератогенны, женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать адекватную контрацепцию (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и для продолжительность участия в исследовании. (См. Политику оценки беременности, Институциональную политику доктора медицины Андерсона № CLN1114). Сюда входят все участницы женского пола в возрасте от начала менструации (уже в возрасте 8 лет) до 55 лет, если только у участницы нет применимого исключающего фактора, который может быть одним из следующих:

  • Постменопауза (отсутствие менструаций в течение более или равного 12 месяцам подряд).
  • Гистерэктомия или двусторонняя сальпингоофорэктомия в анамнезе.
  • Недостаточность яичников (фолликулостимулирующий гормон и эстрадиол в период менопаузы, пациенты, получившие лучевую терапию всего таза).
  • В анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб или другая хирургическая процедура стерилизации.
• К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся следующие: Гормональная контрацепция (т.е. противозачаточные таблетки, инъекции, имплантаты, трансдермальный пластырь, вагинальное кольцо), внутриматочная спираль (ВМС), перевязка маточных труб или гистерэктомия, субъект/партнер после вазэктомии, имплантируемые или инъекционные противозачаточные средства и презервативы плюс спермицид. Воздержание от сексуальной активности на протяжении всего исследования и периода отмены препарата является приемлемой практикой; однако периодическое воздержание, метод ритма и метод отмены не являются приемлемыми методами контроля над рождаемостью. Если женщина забеременеет или заподозрит, что она беременна во время участия ее или ее партнера в этом исследовании, ей следует немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Мужчины, получающие лечение или участвующие в этом протоколе, также должны согласиться использовать адекватную контрацепцию до начала исследования, на время участия в исследовании и через 4 месяца после завершения введения ASTX727 и ASTX029.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

Критерий исключения:

• Участники, которые в настоящее время получают лечение от злокачественных новообразований (не включая базальноклеточную карциному, немеланомный рак кожи, рак шейки матки in situ, раннюю стадию рака молочной железы или локализованный рак предстательной железы, получающие гормональную терапию). Участники, у которых в анамнезе были другие виды рака, не должны болеть как минимум за 2 года до скринингового визита или не нуждаться в активном лечении на момент включения.
• Участники, получающие любые другие следственные агенты.
• Участники с активной, опасной для жизни или клинически значимой неконтролируемой системной инфекцией, требующей госпитализации.
• Участники, у которых есть известный синдром мальабсорбции или другое состояние, которое может ухудшить всасывание исследуемого лекарства (например, гастрэктомия).
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку ASTX029 и ASTX727 являются агентами с потенциалом тератогенного или абортивного действия. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери этими препаратами, грудное вскармливание следует прекратить, если мать проходит лечение в рамках исследования. Эти потенциальные риски могут также распространяться на другие агенты, использованные в этом исследовании.
• Участники с репродуктивным потенциалом, которые не желают соблюдать требования по контрацепции (включая использование презервативов для мужчин с половыми партнерами, а также для женщин: рецептурные оральные контрацептивы [противозачаточные таблетки], противозачаточные инъекции, внутриматочные противозачаточные средства [ВМС], метод двойного барьера [спермицидное желе). или пена с презервативами или диафрагмой], противозачаточный пластырь или хирургическая стерилизация) на протяжении всего исследования.
• Участницы женского пола с репродуктивным потенциалом, у которых не было отрицательного результата теста на беременность на бета-хорионический гонадотропин человека (бета-ХГЧ) в моче или крови при скрининге.
• Участники, получающие любой другой параллельный исследуемый агент или химиотерапию, лучевую терапию или иммунотерапию в течение 7 дней после начала терапии.
• Участники с положительной экспрессией поверхностного антигена гепатита В или с активной инфекцией гепатита С (положительный результат полимеразной цепной реакции или противовирусной терапии гепатита С в течение последних 6 месяцев).
• Также исключаются участники с ВИЧ в анамнезе с количеством CD4+ Т-клеток (CD4+) <350 клеток/мкл или со СПИД-индикаторными оппортунистическими инфекциями за последние 12 месяцев. Участники с хорошо контролируемым ВИЧ (определяемым как количество CD4+ >350 клеток/мкл с неопределяемой вирусной нагрузкой до включения в исследование и без СПИД-индикаторных оппортунистических инфекций за последние 12 месяцев) на терапии антиретровирусными препаратами, которые, как известно, являются метаболитами цитохрома P450 (CYP3A4). ферменты также будут исключены.
• Участники с интервалом QTc> 480 мс на основе трехкратных показаний ЭКГ во время скринингового визита с использованием формулы Фридериции (QTcF), за исключением участников с блокадой правой ножки Гиса или блокадой левой ножки Гиса.
• Застойная сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или ФВЛЖ <50 по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
• Инфаркт миокарда в анамнезе в течение последних 6 месяцев или нестабильная/неконтролируемая стенокардия или тяжелые и/или неконтролируемые желудочковые аритмии в анамнезе.
• Участники с психическими заболеваниями/социальными ситуациями, которые ограничивают соблюдение требований исследования.