急性非代償性HFREFにおけるコルヒチン

コルヒチン - 多面発現性抗炎症薬 コルヒチンは、コルキウム属 (秋クロッカス) の植物からの天然アルカロイド抽出物です。 薬理学的な観点から見ると、コルヒチンは可逆性が低い方法でチューブリンに結合し、微小管の形成を妨げるため、細胞小器官の輸送、細胞間接着、細胞移動を妨げます。(1) 興味深いことに、治療濃度のコルヒチンは、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン、ロイシンリッチリピート含有タンパク質 (NLRP) 3 インフラマソームを阻害し、したがってインターロイキン 1 (IL-1) の放出を阻害し、表面発現と下流を減少させることが示されました。腫瘍壊死因子 (TNF) のシグナル伝達を促進し、白血球と内皮の L-セレクチンと E-セレクチンの発現をそれぞれ変化させ、白血球のホーミングと血管外遊出を妨げる可能性があります。(1、2) 最終的な効果は強力な抗炎症作用であり、主に炎症性疾患、特に痛風や偽痛風などの急性関節炎や漿膜炎の治療におけるコルヒチンの使用に成功します。(3、4)

心血管疾患におけるコルヒチン 心血管疾患におけるコルヒチンのプラスの効果は、長い間評価されてきました。 特にコルヒチンは、心膜炎の炎症、そして最終的には心膜炎の症状を解決し、再発性心膜炎を発症する人の再発を効果的に予防するために使用することに成功しています。(5、6) より最近のデータでは、最近心筋梗塞を患った患者において、低用量のコルヒチンにより再発性心筋梗塞（MI）および脳卒中が大幅に減少したことが示されており、これはおそらく「脆弱な」プラーク表現型の解決または急性炎症状態におけるプラーク活性化の防止によるものと考えられます。 .(7,8) 興味深いことに、最近のメタ分析では、低用量のコルヒチンが実際に慢性冠動脈疾患患者の全身性炎症を大幅に軽減できることが示されました(9)。 注目すべきことに、その効果は、ベースラインの高感度C反応性タンパク質（hs-CRP）≧3.0mg/lで、治療期間が7日以上の患者の間で最も顕著であり、1日あたり1.0mgの用量の方がコルヒチンの低用量よりも効果が高かった。 .(9)

心不全は炎症状態です。炎症は心不全 (HF) を促進し、悪化させます。(10) 注目すべきことに、マスター炎症性サイトカイン、特にインターロイキン-1 (IL-1) は、ヒトと心血管疾患の前臨床モデルの両方において、直接的な心臓抑制を引き起こし、筋細胞の収縮機能不全を誘発することが示されています(11)。 注目すべきことに、炎症レベルの上昇と長期にわたる持続的な無症状炎症は、心不全の転帰の悪化と関連しています。(12) 心不全が悪化した後、患者はさらなる代償不全のリスクが高くなります。 このような期間は約 30 ～ 90 日間続き、心不全の受感期間と定義されています (13)。 炎症負荷の上昇が心不全の初期有害事象と関連していることを考えると(14)、まだ証明されていないものの、炎症が受傷期に何らかの役割を果たしている可能性があります。

炎症経路の標的阻害は、HF 患者の全身性炎症を軽減し、心肺運動試験における運動能力と最大 VO2 の点で心血管機能を改善することが示されています。(15,16) 臨床的に安定しており、駆出率が低下した心不全患者267名をプラセボまたはコルヒチンのいずれかに無作為に割り付けた単一施設ランダム化比較試験では、炎症性バイオマーカー、すなわち高感度C反応性タンパク質（hsCRP）とインターロイキン6の有意な減少が示された（ IL-6)。 死亡率や心不全に関連した入院の減少は観察されませんでしたが、自覚症状が改善する傾向が観察されました。(17) 注目すべきことに、この研究には、より大きな全身性炎症の兆候を示し、有害転帰のリスクが高く、追加の治療によって大きな利益が得られる可能性が最も高い、最近代償不全を起こした心不全患者は含まれていない。 以前の研究では、確かに患者は炎症のベースラインレベルに従って選択されていませんでした。 特に、疫学研究は、炎症のベースラインレベルが高いほど心不全の予後不良とどのように関連しているかを示しており、我々のグループは、ベースラインで炎症負荷が高いHFrEF患者は炎症の調節から恩恵を受ける可能性が高いことを示している(18,19)。 最近、バージニア大学で行われた後ろ向きの単一施設研究では、急性非代償性心不全（ADHF）で入院した1,047人の患者のうち、心臓以外の他の理由、つまり水晶体関節症で慢性的にコルヒチンを服用していた患者（N=237）が示された。コルヒチンを慢性的に投与されなかったHF患者と比較した場合、院内転帰は有意に良好でした(N=810)。(20) 注目すべきことに、これはこの集団におけるコルヒチンの効果を評価する最大の研究であるようであり、ADHFにおけるコルヒチンの治療上の有望な役割を示唆している。

臨床的および無症状の炎症レベルの上昇は転帰の悪化と関連しており、患者は心不全発症後 30 ～ 90 日以内にさらに代償不全を起こすリスクが高いため、90 日の投与期間が選択されました。 残念ながら、これまでの研究では、コルヒチンが受傷期（急性エピソードから最初の90日間）に及ぼす影響に関するデータは入手できなかった。

我々は、コルヒチンによる治療は、急性非代償性心不全患者において安全に開始でき、左心室駆出量が減少した急性非代償性心不全患者における全身性炎症のバイオマーカー、すなわちhsCRPの減少によって示されるように、全身性炎症を有意に抑制するであろうという仮説を立てている。分数。

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