Kolchicyna w ostro zdekompensowanym HFREF

Kolchicyna – pleotropowy lek przeciwzapalny. Kolchicyna to naturalny ekstrakt alkaloidowy z roślin z rodzaju Colchium (krokus jesienny). Z farmakologicznego punktu widzenia kolchicyna wiąże się w słabo odwracalny sposób z tubuliną i zapobiega tworzeniu się mikrotubul, zakłócając w ten sposób transport organelli, adhezję międzykomórkową i migrację komórek.(1) Co ciekawe, wykazano, że kolchicyna w stężeniu terapeutycznym hamuje domenę oligomeryzacji wiążącej nukleotydy, inflamasom białka 3 bogatego w powtórzenia leucyny (NLRP), a tym samym hamuje uwalnianie interleukiny-1 (IL-1), w celu zmniejszenia ekspresji powierzchniowej i w dół. sygnalizację czynnika martwicy nowotworu (TNF) i zmianę ekspresji leukocytów i śródbłonka odpowiednio L-selektyny i E-selekcji, potencjalnie zakłócając zasiedlanie i wynaczynienie leukocytów.(1,2). Efektem końcowym jest silne działanie przeciwzapalne, co prowadzi do skutecznego stosowania kolchicyny w leczeniu pierwotnie zapalnych stanów, w szczególności ostrego zapalenia stawów, takiego jak dna moczanowa lub dna rzekoma, oraz zapalenia błon surowiczych.(3,4).

Kolchicyna w chorobach układu krążenia Od dawna docenia się pozytywne działanie kolchicyny w chorobach układu krążenia. W szczególności kolchicynę z powodzeniem stosowano w leczeniu zapalenia osierdzia i ostatecznie jego objawów, a także w skutecznym zapobieganiu nawrotom u osób, u których rozwinęło się nawracające zapalenie osierdzia.(5,6). Nowsze dane wykazały znaczną redukcję częstości nawrotów zawału mięśnia sercowego (MI) i udaru mózgu przy stosowaniu małych dawek kolchicyny u pacjentów po niedawnym zawale serca, prawdopodobnie w wyniku ustąpienia fenotypu „wrażliwej” blaszki miażdżycowej lub zapobiegania aktywacji blaszki w przypadku ostrego stanu zapalnego .(7,8) Co ciekawe, niedawna metaanaliza wykazała, że ​​mała dawka kolchicyny w rzeczywistości była w stanie znacząco złagodzić ogólnoustrojowy stan zapalny u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową.(9) Warto zauważyć, że efekt był najbardziej wyraźny u pacjentów z wyjściowym stężeniem białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hs-CRP) ≥3,0 mg/l oraz w przypadku leczenia trwającego ponad 7 dni i był większy w przypadku dawek 1,0 mg na dobę niż w przypadku mniejszych dawek kolchicyny. .(9)

Niewydolność serca jest stanem zapalnym. Zapalenie sprzyja i zaostrza niewydolność serca (HF).(10) Warto zauważyć, że wykazano, że główne cytokiny zapalne, w szczególności interleukina-1 (IL-1), powodują bezpośrednią depresję kardiodepresyjną i indukują dysfunkcję kurczliwości miocytów zarówno u ludzi, jak i w przedklinicznych modelach chorób sercowo-naczyniowych.(11) Warto zauważyć, że podwyższony poziom stanu zapalnego i utrzymujący się subkliniczny stan zapalny w czasie wiążą się z gorszymi wynikami leczenia HF.(12). Po zaostrzeniu HF u pacjentów występuje większe ryzyko dalszej dekompensacji. Takie okno czasowe trwa około 30 do 90 dni i zostało określone jako okres podatności na HF.(13). Biorąc pod uwagę, że zwiększone obciążenie zapalne wiąże się z wczesnymi zdarzeniami niepożądanymi HF(14), możliwe jest, chociaż nie zostało to jeszcze udowodnione, że zapalenie może odgrywać rolę w okresie podatności na choroby.

Wykazano, że ukierunkowane hamowanie szlaków zapalnych łagodzi ogólnoustrojowy stan zapalny u pacjentów z HF i poprawia wydolność układu sercowo-naczyniowego pod względem wydolności wysiłkowej i szczytowego VO2 w krążeniowo-oddechowych testach wysiłkowych.(15,16). Jednoośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie, w którym randomizowano 267 pacjentów z HF i obniżoną frakcją wyrzutową, którzy byli klinicznie stabilni, do grupy otrzymującej placebo lub kolchicynę, wykazało znaczną redukcję biomarkerów stanu zapalnego, mianowicie białka C-reaktywnego o wysokiej czułości (hsCRP) i interleukiny 6 ( IŁ-6). Nie zaobserwowano zmniejszenia śmiertelności ani liczby hospitalizacji związanych z HF, ale zaobserwowano tendencję w kierunku poprawy subiektywnych objawów.(17) Warto zauważyć, że do badania nie włączono pacjentów z niedawno zdekompensowaną HF, którzy wykazują oznaki większego ogólnoustrojowego stanu zapalnego, są obarczeni zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych i najprawdopodobniej odniosą znaczne korzyści z dodatkowego leczenia. W poprzednim badaniu pacjentów rzeczywiście nie wybierano na podstawie wyjściowego poziomu stanu zapalnego. W szczególności badania epidemiologiczne wykazały, że wyższy wyjściowy poziom stanu zapalnego wiąże się z gorszym rokowaniem w HF, a nasza grupa wykazała, że ​​pacjenci z HFrEF z wysokim wyjściowym obciążeniem zapalnym prawdopodobnie odniosą korzyść z modulacji stanu zapalnego.(18,19). Niedawno retrospektywne, jednoośrodkowe badanie przeprowadzone na Uniwersytecie w Wirginii wykazało, że wśród 1047 pacjentów przyjętych z powodu ostrej zdekompensowanej HF (ADHF) byli to pacjenci (N=237), którzy przewlekle przyjmowali kolchicynę z innych, pozakardiologicznych powodów, tj. artropatii krystalicznej , mieli znacząco lepsze wyniki wewnątrzszpitalne w porównaniu z pacjentem z HF, który nie otrzymywał przewlekle kolchicyny (N=810).(20). Warto zauważyć, że wydaje się, że jest to największe badanie oceniające wpływ kolchicyny w tej populacji i sugerujące obiecującą rolę terapeutyczną kolchicyny w leczeniu ADHF.

Ponieważ podwyższony poziom klinicznego i subklinicznego stanu zapalnego wiąże się z gorszymi wynikami leczenia, a u pacjentów występuje większe ryzyko dalszej dekompensacji w ciągu 30–90 dni po epizodzie HF, wybrano 90-dniowe okno dawkowania. Niestety, w poprzednim badaniu nie były dostępne żadne dane dotyczące wpływu kolchicyny na okres podatności na zakażenie (pierwsze 90 dni po ostrym epizodzie).

Stawiamy hipotezę, że rozpoczęcie leczenia kolchicyną u pacjentów z ostrą zdekompensowaną HF jest bezpieczne i będzie znacząco hamować ogólnoustrojowy stan zapalny, na co wskazuje redukcja biomarkerów ogólnoustrojowego zapalenia, tj. hsCRP, u pacjentów z ostrą zdekompensowaną HF i zmniejszonym wyrzutem lewej komory frakcja.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Mechanizm działania kolchicyny w leczeniu dny moczanowej. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Kolchicyna – aktualizacja mechanizmów działania i zastosowań terapeutycznych. Nasienne zapalenie stawów Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Kolchicyna w dnie moczanowej: aktualizacja. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Przerwanie terapii kolchicyną u dzieci z rodzinną gorączką śródziemnomorską. J Reumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Kolchicyna w zapaleniu osierdzia. Eur Serce J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R i in. Randomizowana próba kolchicyny w ostrym zapaleniu osierdzia. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD i in. Skuteczność i bezpieczeństwo małych dawek kolchicyny po zawale mięśnia sercowego. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A i in. Kolchicyna u pacjentów z przewlekłą chorobą wieńcową. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Wpływ kolchicyny na markery stanu zapalnego u pacjentów z chorobą wieńcową: metaanaliza badań klinicznych. Eur J. Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Celowanie w interleukinę-1 w chorobach serca. Nakład 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukina-1 i inflamasom jako cele terapeutyczne w chorobach sercowo-naczyniowych. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Łączenie kropek: obciążenie zapalne i skutki niewydolności serca. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Wrażliwa faza niewydolności serca. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. Białko C-reaktywne jako predyktor poprawy i ponownej hospitalizacji w niewydolności serca. Eur J. Niewydolność serca 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Kanada JM i in. Blokada IL-1 u pacjentów z niewydolnością serca z zachowaną frakcją wyrzutową. Okrągła awaria serca 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Kanada JM, Cei L i in. Przydatność kanakinumabu w poprawie wydolności wysiłkowej u pacjentów z długotrwałą skurczową niewydolnością serca i podwyższonym poziomem białka C-reaktywnego. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V i in. Leczenie przeciwzapalne kolchicyną w stabilnej przewlekłej niewydolności serca: prospektywne, randomizowane badanie. JACC Niewydolność serca 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Celowanie w interleukinę-1 w niewydolności serca i zapalnych chorobach serca. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Kanada J, Carbone S i in. Blokada interleukiny-1 w niedawno zdekompensowanej skurczowej niewydolności serca: wyniki badania REDHART (badanie reakcji Anakinra na niedawno zdekompensowaną niewydolność serca). Okrągły błąd serca 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Stowarzyszenie stosowania kolchicyny w ostrej dnie moczanowej z wynikami klinicznymi w ostrej niewyrównanej niewydolności serca. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C i in. Blokada interleukiny-1 w ostrej niewyrównanej niewydolności serca: randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie pilotażowe. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H i in. Wpływ krótkotrwałego leczenia kolchicyną na czynność śródbłonka u pacjentów z chorobą wieńcową. Międzynarodowy J. Cardiol 2019;281:35-39.