급성 비보상 HFREF의 콜히친

콜히친 - 다발성 항염증제 콜히친은 콜키움 속의 식물(가을 크로커스)에서 추출한 천연 알칼로이드 추출물입니다. 약리학적 관점에서 콜히친은 가역성이 낮은 방식으로 튜불린에 결합하여 미세소관 형성을 방지하여 세포소기관 이동, 세포간 부착 및 세포 이동을 방해합니다.(1) 흥미롭게도, 치료 농도의 콜히친은 뉴클레오티드 결합 올리고머화 도메인인 류신이 풍부한 반복 함유 단백질(NLRP) 3 염증복합체를 억제하여 인터루킨-1(IL-1)의 방출을 억제하여 표면 발현과 하류를 감소시키는 것으로 나타났습니다. 종양 괴사 인자(TNF)의 신호 전달 및 각각 L-셀렉틴 및 E-선택의 백혈구 및 내피 발현을 변경하여 잠재적으로 백혈구 귀소 및 혈관 외 유출을 방해합니다.(1,2) 순 효과는 강력한 항염증제이며, 이로 인해 주로 염증성 질환, 특히 통풍이나 가성 통풍과 같은 급성 관절염 및 장막염 치료에 콜히친을 성공적으로 사용할 수 있습니다.(3,4)

심혈관 질환에 대한 콜히친 심혈관 질환에 대한 콜히친의 긍정적인 효과는 오랫동안 평가되어 왔습니다. 특히, 콜히친은 심낭염의 심낭 염증과 결국 증상을 해결하고 재발성 심낭염이 발생하는 개인의 재발을 효과적으로 예방하는 데 성공적으로 사용되었습니다.(5,6) 보다 최근의 데이터에 따르면 최근 MI 환자에서 저용량 콜히친을 사용하면 재발성 심근경색(MI) 및 뇌졸중이 크게 감소한 것으로 나타났습니다. 이는 아마도 급성 염증 상태에서 "취약한" 플라크 표현형의 해소 또는 플라크 활성화 예방으로 인한 것일 수 있습니다. .(7,8) 흥미롭게도 최근 메타 분석에서는 저용량 콜히친이 실제로 만성 관상동맥 질환 환자의 전신 염증을 상당히 완화할 수 있는 것으로 나타났습니다.(9) 주목할 점은, 이 효과는 베이스라인 고감도 C 반응성 단백질(hs-CRP) ≥3.0mg/L이고 치료 기간이 7일 이상인 환자에서 가장 두드러졌으며, 콜히친 저용량보다 매일 1.0mg을 투여한 경우 더 높았습니다. .(9)

심부전은 염증성 질환입니다. 염증은 심부전(HF)을 촉진하고 악화시킵니다.(10) 주목할 만한 점은 마스터 염증성 사이토카인, 특히 인터루킨-1(IL-1)이 인간과 심혈관 질환의 전임상 모델 모두에서 직접적인 심장 우울증을 유발하고 근세포 수축 기능 장애를 유발하는 것으로 나타났습니다.(11) 주목할 점은 시간이 지남에 따라 염증 수준이 상승하고 무증상 염증이 지속되면 HF 결과가 악화된다는 점입니다.(12) HF 악화 후 환자는 추가 보상 상실 위험이 더 높습니다. 이러한 기간은 약 30~90일 동안 지속되며 HF의 취약한 기간으로 정의되었습니다.(13) 증가된 염증 부담이 초기 심부전 부작용과 연관되어 있다는 점을 고려하면(14) 아직 입증되지는 않았지만 염증이 취약한 시기에 역할을 할 수 있다는 것이 가능합니다.

염증 경로의 표적화된 억제는 심부전 환자의 전신 염증을 완화하고 심폐 운동 테스트에서 운동 능력 및 최대 VO2 측면에서 심혈관 성능을 향상시키는 것으로 나타났습니다.(15,16) 임상적으로 안정적인 박출률 감소 심부전 환자 267명을 위약이나 콜히친으로 무작위 배정한 단일 센터 무작위 대조 시험에서 염증성 바이오마커, 즉 고감도 C 반응성 단백질(hsCRP)과 인터루킨 6이 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. IL-6). 사망률이나 HF 관련 입원의 감소는 관찰되지 않았지만, 자각 증상이 개선되는 경향이 관찰되었습니다.(17) 주목할 만한 점은, 이 연구에는 전신 염증의 징후가 더 크고 불리한 결과에 대한 위험이 증가하며 추가 치료로 큰 이익을 얻을 가능성이 가장 높은 최근 보상되지 않은 심부전 환자는 포함되지 않았다는 것입니다. 이전 연구에서 환자는 실제로 염증의 기준선 수준에 따라 선택되지 않았습니다. 특히, 역학 연구에서는 더 높은 기준선 수준의 염증이 어떻게 더 나쁜 HF 예후와 연관되어 있는지 보여 주었고, 우리 그룹은 기준선에서 높은 염증 부담을 가진 HFrEF 환자가 염증 조절로부터 이익을 얻을 가능성이 있음을 보여주었습니다.(18,19) 보다 최근에 버지니아 대학에서 수행된 후향적, 단일 센터 연구에 따르면 급성 비대상성 심부전(ADHF)으로 입원한 1047명의 환자 중 심장 이외의 다른 이유로(예: 수정 관절병증) 만성적으로 콜히친을 복용한 환자(N=237)가 나타났습니다. , 만성적으로 콜히친을 투여받지 않은 심부전 환자(N=810)와 비교할 때 병원 내 결과가 상당히 더 좋았습니다.(20) 주목할 점은, 이는 이 집단에서 콜히친의 효과를 평가하고 ADHF에서 콜히친의 유망한 치료 역할을 제안하는 가장 큰 연구인 것으로 보입니다.

임상적 및 준임상적 염증 수준의 증가는 더 나쁜 결과와 연관되어 있고 환자가 HF 발병 후 30~90일 이내에 추가 보상 상실의 위험이 더 높기 때문에 90일 투여 기간이 선택되었습니다. 불행하게도 이전 연구에서는 취약한 기간(급성 발병 후 처음 90일)에 대한 콜히친의 효과에 대한 데이터가 없었습니다.

우리는 콜히친 치료가 급성 비대상성 심부전 환자에서 시작하는 것이 안전하며, 좌심실 박출이 감소된 급성 비대상성 심부전 환자에서 전신 염증의 바이오마커, 즉 hsCRP의 감소에서 알 수 있듯이 전신 염증을 유의하게 억제할 것이라고 가정합니다. 분수.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, 울프 HR. 통풍 치료에서 콜히친의 작용 메커니즘. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. 렁 YY, 야오 후이 LL, 크라우스 VB. 콜히친--작용 메커니즘 및 치료 용도에 대한 업데이트. 세민 관절염 루움 2015;45:341-50.
3. Pascart T, 통풍의 Richette P. Colchicine: 업데이트. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. 가족성 지중해열이 있는 어린이의 콜히친 치료 중단. J 류마톨 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, 심낭염의 Imazio M. Colchicine. 유르하트J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R 외. 급성 심낭염에 대한 콜히친의 무작위 시험. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD 외. 심근경색 후 저용량 콜히친의 효능 및 안전성. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A 외. 만성 관상동맥 질환 환자의 콜히친. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. 관상 동맥 질환 환자의 염증 지표에 대한 콜히친의 효과: 임상 시험의 메타 분석. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. 심장 질환에서 인터루킨-1 표적화. 순환 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. 심혈관 질환의 치료 표적인 인터루킨-1과 인플라마솜. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. 점 연결: 염증성 부담 및 심부전의 결과. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, 버틀러 J. 심부전의 취약한 단계. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezareta M, González-Arencibia C. 심부전의 개선 및 재입원 예측 인자로서의 C 반응성 단백질. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, 캐나다 JM et al. 박출률이 보존된 심부전 환자의 IL-1 차단. Circ Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, 캐나다 JM, Cei L 외. 장기 수축기 심부전 및 C-반응성 단백질 상승 환자의 운동 능력을 향상시키기 위한 Canakinumab의 유용성. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V 외. 안정형 만성 심부전에서 콜히친을 이용한 항염증 치료: 전향적 무작위 연구. JACC 심장 마비 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. 심부전 및 염증성 심장 질환에서 인터루킨-1을 표적으로 삼습니다. Curr Heart Fail 담당자 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, 캐나다 J, Carbone S 외. 최근 보상되지 않은 수축기 심부전에서의 인터루킨-1 차단: REDHART(최근 보상되지 않은 심부전 Anakinra 반응 시험)의 결과. Circ Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. 급성 비보상성 심부전의 임상 결과와 급성 통풍에 대한 콜히친 사용의 연관성. 클린 카디올(Clin Cardiol) 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C 외. 급성 비보상성 심부전에서의 인터루킨-1 차단: 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 파일럿 연구. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. 가지카와 M, 히가시 Y, 토미야마 H 외. 관상동맥질환 환자의 내피 기능에 대한 단기 콜히친 치료의 효과. Int J Cardiol 2019;281:35-39.