Kolkisiini akuutisti dekompensoituneessa HFREF:ssä

Kolkisiini - pleotrooppinen tulehduskipulääke Kolkisiini on luonnollinen alkaloidiuute Colchium-suvun kasveista (syksykokus). Farmakologisesta näkökulmasta katsottuna kolkisiini sitoutuu huonosti palautuvalla tavalla tubuliiniin ja estää mikrotubulusten muodostumista, mikä häiritsee organellien kulkua, solujen välistä adheesiota ja solujen migraatiota.(1) Mielenkiintoista on, että kolkisiinin osoitettiin terapeuttisena pitoisuutena estävän nukleotideja sitovaa oligomerisaatiodomeenia, leusiinirikasta toistoa sisältävää proteiinia (NLRP) 3 -tulehdusta, ja siten estävän interleukiini-1:n (IL-1) vapautumista, mikä vähentää pinta-ilmentymistä ja alavirtaan. Signalointi tuumorinekroositekijästä (TNF) ja muuttaa L-selektiinin ja E-selektiinin leukosyytti- ja endoteelin ilmentymistä, mikä saattaa häiritä leukosyyttien kotiutumista ja ekstravasaatiota.(1,2) Nettovaikutus on voimakas anti-inflammatorinen vaikutus, mikä johtaa kolkisiinin menestyksekkääseen käyttöön ensisijaisesti tulehduksellisten tilojen, erityisesti akuutin niveltulehduksen, kuten kihti tai pseudogout, ja serosiitin hoidossa.(3,4)

Kolkisiini sydän- ja verisuonisairauksissa Kolkisiinin positiivisia vaikutuksia sydän- ja verisuonisairauksiin on arvostettu jo pitkään. Erityisesti kolkisiinia on käytetty menestyksekkäästi perikardiaalisen tulehduksen ja lopulta oireiden ratkaisemiseen perikardiitissa ja estämään tehokkaasti uusiutumista henkilöillä, joille kehittyy uusiutuva perikardiitti (5,6). Uusimmat tiedot ovat osoittaneet toistuvan sydäninfarktin (MI) ja aivohalvauksen merkittävän vähenemisen pieniannoksisella kolkisiinilla potilailla, joilla on äskettäin sydäninfarkti. Tämä johtuu mahdollisesti "haavoittuvan" plakin fenotyypin häviämisestä tai plakin aktivoitumisen estämisestä akuutin tulehdustilan yhteydessä. .(7,8) Mielenkiintoista on, että äskettäinen meta-analyysi osoitti, että pieniannoksinen kolkisiini pystyi itse asiassa vähentämään merkittävästi systeemistä tulehdusta potilailla, joilla oli krooninen sepelvaltimotauti.(9) On huomattava, että vaikutus oli selkein potilailla, joiden lähtötilanteessa korkean herkkyyden C-reaktiivinen proteiini (hs-CRP) oli ≥3,0 mg/l ja hoidon keston aikana yli 7 päivää, ja se oli suurempi 1,0 mg:n vuorokausiannoksilla kuin pienemmillä kolkisiiniannoksilla. .(9)

Sydämen vajaatoiminta on tulehdustila Tulehdus edistää ja pahentaa sydämen vajaatoimintaa (HF).(10) On huomattava, että päätulehduksellisten sytokiinien, erityisesti interleukiini-1:n (IL-1), osoitettiin aiheuttavan suoraa kardiodepressiota ja indusoivan myosyyttien supistumishäiriöitä sekä ihmisillä että sydän- ja verisuonitautien esikliinisissä malleissa (11). On huomattava, että kohonneet tulehdustasot ja jatkuva subkliininen tulehdus ajan myötä liittyvät huonompiin HF-tuloksiin.(12) HF:n pahenemisen jälkeen potilailla on suurempi riski saada lisädekompensaatiota. Tällainen aikaikkuna kestää noin 30–90 päivää, ja se on määritelty HF:n haavoittuvaksi ajanjaksoksi.(13) Ottaen huomioon, että kohonnut tulehdustaakka on liitetty varhaisiin HF-haittatapahtumiin, (14) on mahdollista, vaikka sitä ei ole vielä todistettu, että tulehduksella voi olla merkitystä haavoittuvaisessa jaksossa.

Tulehdusreittien kohdennetun eston osoitettiin lievittävän systeemistä tulehdusta HF-potilailla ja parantavan kardiovaskulaarista suorituskykyä harjoituskapasiteetin ja VO2-huippujen osalta kardiopulmonaalisissa rasitustesteissä (15,16). Yhden keskuksen satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa satunnaistettiin 267 potilasta, joilla oli heikentynyt ejektiofraktio ja jotka olivat kliinisesti stabiileja saamaan joko lumelääkettä tai kolkisiinia, osoitti tulehduksellisten biomarkkerien, nimittäin korkean herkkyyden C-reaktiivisen proteiinin (hsCRP) ja interleukiini 6 ( IL-6). Kuolleisuuden tai sydämen vajaatoimintaan liittyvän sairaalahoidon vähenemistä ei havaittu, mutta suuntaus kohti subjektiivisten oireiden paranemista havaittiin.(17) On huomattava, että tutkimuksessa ei ollut mukana potilaita, joilla on äskettäin dekompensoitunut HF, koska heillä on merkkejä suuremmasta systeemisestä tulehduksesta, heillä on lisääntynyt riski saada haittavaikutuksia ja jotka todennäköisimmin hyötyvät merkittävästi lisähoidoista. Aiemmassa tutkimuksessa potilaita ei todellakaan valittu tulehduksen lähtötason mukaan. Erityisesti epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että korkeammat tulehdusten lähtötasot liittyvät huonompaan HF-ennusteeseen, ja ryhmämme on osoittanut, että HFrEF-potilaat, joilla on korkea tulehdustaakka lähtötilanteessa, hyötyvät todennäköisesti tulehduksen modulaatiosta (18,19). Äskettäin Virginian yliopistossa suoritettu retrospektiivinen, yhden keskuksen tutkimus osoitti, että 1047 akuutisti dekompensoituneen HF:n (ADHF) vuoksi otettujen potilaiden joukossa (N = 237) oli kroonisesti kolkisiinia muista syistä, jotka eivät liity sydämeen, eli kristalliartropatiaan. , oli merkittävästi parempia sairaalassa verrattuna HF-potilaisiin, jotka eivät saaneet kroonisesti kolkisiinia (N=810).(20) On huomattava, että tämä näyttää olevan suurin tutkimus kolkisiinin vaikutusten arvioimiseksi tässä populaatiossa ja ehdottaa kolkisiinin lupaavaa terapeuttista roolia ADHF:ssä.

Koska kohonneet kliinisen ja subkliinisen tulehduksen tasot liittyvät huonompiin tuloksiin ja koska potilailla on suurempi riski saada lisädekompensaatiota 30–90 päivän kuluessa HF-jakson jälkeen, valittiin 90 päivän annostusikkuna. Valitettavasti aiemmassa tutkimuksessa ei ollut saatavilla tietoja kolkisiinin vaikutuksesta haavoittuvaiseen ajanjaksoon (ensimmäiset 90 päivää akuutin episodin jälkeen).

Oletamme, että kolkisiinihoito on turvallista aloittaa potilailla, joilla on akuutti dekompensoitunut HF, ja se estää merkittävästi systeemistä tulehdusta, mikä osoittaa systeemisen tulehduksen biomarkkerien eli hsCRP:n vähenemisen potilailla, joilla on akuutisti dekompensoitunut HF ja vähentynyt vasemman kammion ejektio. murto-osa.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Kolkisiinin vaikutusmekanismi kihdin hoidossa. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Kolkisiini - Päivitys vaikutusmekanismeihin ja terapeuttisiin käyttötarkoituksiin. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicine in Gout: An Update. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Kolkisiinihoidon lopettaminen lapsilla, joilla on perheellinen Välimeren kuume. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Kolkisiini perikardiitissa. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et ai. Satunnaistettu kolkisiinitutkimus akuutin perikardiitin varalta. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et ai. Pieniannoksisen kolkisiinin teho ja turvallisuus sydäninfarktin jälkeen. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et ai. Kolkisiini potilailla, joilla on krooninen sepelvaltimotauti. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Kolkisiinin vaikutus tulehdusmerkkiaineisiin potilailla, joilla on sepelvaltimotauti: Kliinisten tutkimusten meta-analyysi. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Interleukiini-1:n kohdistaminen sydänsairauksiin. Levikki 2013; 128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukiini-1 ja inflammasomi sydän- ja verisuonisairauksien terapeuttisina kohteina. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Yhdistää pisteitä: tulehdustaakka ja sydämen vajaatoiminnan tulokset. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Sydämen vajaatoiminnan haavoittuva vaihe. Am J Ther 2018; 25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktiivinen proteiini sydämen vajaatoiminnan paranemisen ja takaisinoton ennustajana. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Kanada JM et ai. IL-1-salpaus potilailla, joilla on sydämen vajaatoiminta säilyneen ejektiofraktion kanssa. Circle Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Kanada JM, Cei L et ai. Kanakinumabin hyödyllisyys parantamaan harjoituskapasiteettia potilailla, joilla on pitkäaikainen systolinen sydämen vajaatoiminta ja kohonnut C-reaktiivinen proteiini. Am J Cardiol 2018; 122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et ai. Tulehduksen vastainen hoito kolkisiinilla stabiilissa kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa: prospektiivinen, satunnaistettu tutkimus. JACC Heart Fail 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Interleukiini-1:n kohdistaminen sydämen vajaatoimintaan ja tulehdukselliseen sydänsairauteen. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Canada J, Carbone S et ai. Interleukiini-1-salpaus äskettäin dekompensoidussa systolisessa sydämen vajaatoiminnassa: REDHARTin tulokset (äskettäin dekompensoidun sydämen vajaatoiminnan Anakinra-vastetutkimus). Circle Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Kolkisiinin käyttö akuutissa kihdissä kliinisillä tuloksilla akuutissa dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et ai. Interleukiini-1:n esto akuutissa dekompensoituneessa sydämen vajaatoiminnassa: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu pilottitutkimus. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et ai. Lyhytaikaisen kolkisiinihoidon vaikutus endoteelin toimintaan potilailla, joilla on sepelvaltimotauti. Int J Cardiol 2019; 281:35-39.