Colchicina nell'HFREF acutamente scompensato

Colchicina - un farmaco antinfiammatorio pleotropico La colchicina è un estratto alcaloide naturale delle piante del genere Colchium (croco autunnale). Da un punto di vista farmacologico, la colchicina si lega in modo scarsamente reversibile alla tubulina e impedisce la formazione di microtubuli, interferendo quindi con il traffico di organelli, l'adesione intercellulare e la migrazione cellulare.(1) È interessante notare che la colchicina a concentrazione terapeutica ha dimostrato di inibire il dominio di oligomerizzazione legante i nucleotidi, l'inflammasoma 3 della proteina contenente ripetizioni ricca di leucina (NLRP), quindi inibire il rilascio di interleuchina-1 (IL-1), per ridurre l'espressione superficiale e a valle segnalazione del fattore di necrosi tumorale (TNF) e alterano l'espressione leucocitaria ed endoteliale rispettivamente della L-selectina e della selezione E, interferendo potenzialmente con l'homing e lo stravaso dei leucociti.(1,2) L'effetto netto è un potente antinfiammatorio, che ha portato all'uso efficace della colchicina nel trattamento di condizioni principalmente infiammatorie, in particolare dell'artrite acuta come la gotta o pseudogotta e della sierosite.(3,4)

Colchicina nelle malattie cardiovascolari Gli effetti positivi della colchicina nelle malattie cardiovascolari sono da tempo apprezzati. In particolare, la colchicina è stata utilizzata con successo per risolvere l'infiammazione pericardica, ed eventualmente i sintomi, nella pericardite e per prevenire efficacemente le recidive in quegli individui che sviluppano pericardite ricorrente.(5,6) Dati più recenti hanno mostrato una riduzione significativa dell'infarto miocardico (IM) ricorrente e dell'ictus con colchicina a basso dosaggio tra i pazienti con IM recente, probabilmente a causa della risoluzione del fenotipo della placca "vulnerabile" o della prevenzione dell'attivazione della placca nel contesto di una condizione infiammatoria acuta .(7,8) È interessante notare che una recente meta-analisi ha dimostrato che basse dosi di colchicina erano infatti in grado di ridurre significativamente l'infiammazione sistemica tra i pazienti con malattia coronarica cronica.(9) Da notare che l’effetto è stato più pronunciato tra i pazienti con proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hs-CRP) al basale ≥ 3,0 mg/l e per una durata del trattamento superiore a 7 giorni, ed è stato più elevato per dosi di 1,0 mg al giorno rispetto a dosi inferiori di colchicina. .(9)

L'insufficienza cardiaca è una condizione infiammatoria L'infiammazione promuove e aggrava l'insufficienza cardiaca (HF).(10) Da notare che le citochine infiammatorie principali, in particolare l'interleuchina-1 (IL-1), hanno dimostrato di causare cardiodepressione diretta e indurre disfunzione contrattile dei miociti sia negli esseri umani che nei modelli preclinici di malattie cardiovascolari.(11) Da notare che livelli elevati di infiammazione e un'infiammazione subclinica prolungata nel tempo sono associati a esiti peggiori dello scompenso cardiaco.(12) Dopo una riacutizzazione dello scompenso cardiaco, i pazienti corrono un rischio maggiore di ulteriore scompenso. Tale finestra temporale dura approssimativamente dai 30 ai 90 giorni ed è stata definita il periodo vulnerabile dell'HF.(13) Dato che un elevato carico infiammatorio è stato associato a eventi avversi precoci dello scompenso cardiaco,(14) è possibile, sebbene non ancora dimostrato, che l'infiammazione possa svolgere un ruolo nel periodo vulnerabile.

È stato dimostrato che l'inibizione mirata delle vie infiammatorie riduce l'infiammazione sistemica nei pazienti con scompenso cardiaco e migliora le prestazioni cardiovascolari in termini di capacità di esercizio e picco VO2 nei test da sforzo cardiopolmonare.(15,16) Uno studio randomizzato controllato in un singolo centro che ha randomizzato 267 pazienti con scompenso cardiaco con frazione di eiezione ridotta, che erano clinicamente stabili, a ricevere placebo o colchicina, ha mostrato una riduzione significativa dei biomarcatori infiammatori, vale a dire la proteina C-reattiva ad alta sensibilità (hsCRP) e l'interleuchina 6 ( IL-6). Non è stata osservata alcuna riduzione della mortalità o dell'ospedalizzazione correlata allo scompenso cardiaco, ma è stata osservata una tendenza verso un miglioramento dei sintomi soggettivi.(17) Da notare che lo studio non ha incluso pazienti con scompenso cardiaco recentemente scompensato, che sono quelli che mostrano segni di maggiore infiammazione sistemica, sono a maggior rischio di esiti avversi e hanno maggiori probabilità di trarre benefici significativi da trattamenti aggiuntivi. Nello studio precedente, infatti, i pazienti non erano stati selezionati in base ai livelli basali di infiammazione. In particolare, studi epidemiologici hanno dimostrato come livelli basali più elevati di infiammazione siano associati a una prognosi peggiore dello scompenso cardiaco, e il nostro gruppo ha dimostrato che i pazienti con HFrEF con elevato carico infiammatorio al basale probabilmente trarranno beneficio dalla modulazione dell'infiammazione.(18,19) Più recentemente, uno studio retrospettivo monocentrico condotto presso l'Università della Virginia ha mostrato che tra 1.047 pazienti ricoverati per scompenso acuto (ADHF), quelli (N = 237) che assumevano cronicamente colchicina per altri motivi non cardiaci, ad esempio artropatia da cristalli , hanno avuto esiti intraospedalieri significativamente migliori rispetto ai pazienti con scompenso cardiaco che non ricevevano cronicamente colchicina (N=810).(20) Da notare che questo sembra essere lo studio più ampio per valutare gli effetti della colchicina in questa popolazione e suggerendo un ruolo terapeutico promettente per la colchicina nell’ADHF.

Poiché livelli elevati di infiammazione clinica e subclinica sono associati a esiti peggiori e poiché i pazienti sono a maggior rischio di ulteriore scompenso entro 30-90 giorni dopo un episodio di scompenso cardiaco, è stata scelta una finestra di dosaggio di 90 giorni. Sfortunatamente, nello studio precedente non erano disponibili dati sull’effetto della colchicina sul periodo vulnerabile (primi 90 giorni dopo l’episodio acuto).

Ipotizziamo che il trattamento con colchicina sia sicuro da iniziare in pazienti con scompenso acuto e inibirà significativamente l'infiammazione sistemica, come dimostrato da una riduzione dei biomarcatori di infiammazione sistemica, cioè hsCRP, in pazienti con scompenso acuto con ridotta eiezione ventricolare sinistra frazione.

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2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicina--Aggiornamento sui meccanismi d'azione e sugli usi terapeutici. Semin Artrite Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicina in Gotta: un aggiornamento. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
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