Colchicine in acuut gedecompenseerde HFREF

Colchicine - een pleotropisch ontstekingsremmend medicijn Colchicine is een natuurlijk alcaloïde extract van planten van het geslacht Colchium (herfstkrokus). Vanuit farmacologisch oogpunt bindt colchicine zich op een slecht omkeerbare manier aan tubuline en voorkomt het de vorming van microtubuli, waardoor het de handel in organellen, intercellulaire adhesie en cellulaire migratie verstoort.(1) Interessant genoeg bleek colchicine bij therapeutische concentraties het nucleotide-bindende oligomerisatiedomein, het leucine-rijke repeat-bevattende eiwit (NLRP) 3-inflammasoom te remmen, en daarmee de afgifte van interleukine-1 (IL-1) te remmen, om de oppervlakte-expressie en stroomafwaartse expressie te verminderen. signalering van tumornecrosefactor (TNF) en de leukocyt- en endotheliale expressie van respectievelijk L-selectine en E-selectie veranderen, wat mogelijk de homing en extravasatie van leukocyten verstoort. (1,2) Het netto-effect is een krachtig ontstekingsremmend effect, wat leidt tot succesvol gebruik van colchicine bij de behandeling van voornamelijk inflammatoire aandoeningen, in het bijzonder acute artritis zoals jicht of pseudojicht, en serositis.(3,4)

Colchicine bij hart- en vaatziekten De positieve effecten van colchicine bij hart- en vaatziekten worden al lang gewaardeerd. In het bijzonder is colchicine met succes gebruikt om pericardiale ontstekingen, en uiteindelijk de symptomen, bij pericarditis op te lossen, en om recidieven effectief te voorkomen bij personen die recidiverende pericarditis ontwikkelen.(5,6) Recentere gegevens hebben een significante vermindering van recidiverend myocardinfarct (MI) en beroerte aangetoond met een lage dosis colchicine bij patiënten met recent MI, mogelijk als gevolg van het verdwijnen van het ‘kwetsbare’ plaquefenotype of het voorkomen van plaque-activatie in de setting van een acute ontstekingsaandoening. .(7,8) Interessant is dat uit een recente meta-analyse bleek dat colchicine met een lage dosis inderdaad in staat was systemische ontstekingen significant te verminderen bij patiënten met chronische coronaire hartziekte.(9) Merk op dat het effect het meest uitgesproken was bij patiënten met een hooggevoelig C-reactief proteïne (hs-CRP) ≥3,0 mg/l bij aanvang en bij een behandelingsduur van meer dan 7 dagen, en was hoger bij doses van 1,0 mg per dag dan bij lagere doses colchicine. .(9)

Hartfalen is een ontstekingsaandoening. Ontsteking bevordert en verergert hartfalen (HF).(10) Merk op dat de belangrijkste inflammatoire cytokines, in het bijzonder interleukine-1 (IL-1), bij zowel mensen als preklinische modellen van hart- en vaatziekten directe cardio-depressie veroorzaken en contractiele dysfunctie van de myocyten veroorzaken.(11) Merk op dat verhoogde niveaus van ontsteking en aanhoudende subklinische ontsteking in de loop van de tijd geassocieerd zijn met slechtere HF-resultaten.(12) Na een HF-exacerbatie lopen patiënten een groter risico op verdere decompensatie. Een dergelijk tijdsbestek duurt ongeveer 30 tot 90 dagen en wordt gedefinieerd als de kwetsbare periode van HF.(13) Gegeven dat verhoogde ontstekingslast geassocieerd is met vroege HF-bijwerkingen(14), is het mogelijk, hoewel nog niet bewezen, dat ontsteking een rol zou kunnen spelen in de kwetsbare periode.

Gerichte remming van ontstekingsroutes bleek de systemische ontsteking bij HF-patiënten te verminderen en de cardiovasculaire prestaties te verbeteren in termen van inspanningscapaciteit en piek-VO2 op cardiopulmonale inspanningstests. (15,16) Een single-center gerandomiseerde gecontroleerde studie waarbij 267 patiënten met HF met een verminderde ejectiefractie, die klinisch stabiel waren, werden gerandomiseerd naar placebo of colchicine, toonde een significante reductie van inflammatoire biomarkers, namelijk hooggevoelig C-reactief proteïne (hsCRP) en interleukine 6. IL-6). Er werd geen vermindering in sterfte of HF-gerelateerde ziekenhuisopname waargenomen, maar er werd wel een trend naar verbeterde subjectieve symptomen waargenomen.(17) Merk op dat de studie geen patiënten met recentelijk gedecompenseerd HF omvatte; dit zijn degenen die tekenen vertonen van een grotere systemische ontsteking, een verhoogd risico lopen op nadelige uitkomsten en het meest waarschijnlijk aanzienlijk zullen profiteren van aanvullende behandelingen. In het eerdere onderzoek werden patiënten inderdaad niet geselecteerd op basis van het ontstekingsniveau bij aanvang. In het bijzonder hebben epidemiologische studies aangetoond hoe hogere uitgangsniveaus van ontsteking geassocieerd zijn met een slechtere HF-prognose, en onze groep heeft aangetoond dat HFrEF-patiënten met een hoge ontstekingslast bij aanvang waarschijnlijk zullen profiteren van modulatie van ontsteking. (18,19) Meer recentelijk toonde een retrospectief, single-center onderzoek uitgevoerd aan de Universiteit van Virginia aan dat onder de 1047 patiënten die werden opgenomen voor acuut gedecompenseerd HF (ADHF), degenen (N=237) die chronisch Colchicine gebruikten om andere, niet-cardiale redenen, d.w.z. kristalartropathie. , hadden significant betere uitkomsten in het ziekenhuis vergeleken met HF-patiënten die niet chronisch colchicine kregen (N=810).(20) Merk op dat dit de grootste studie lijkt te zijn om de effecten van colchicine in deze populatie te beoordelen, wat een veelbelovende therapeutische rol voor colchicine bij ADHF suggereert.

Omdat verhoogde niveaus van klinische en subklinische ontsteking geassocieerd zijn met slechtere uitkomsten en omdat patiënten een hoger risico lopen op verdere decompensatie binnen 30 tot 90 dagen na een episode van HF, werd een doseringsvenster van 90 dagen gekozen. Helaas waren er in het eerdere onderzoek geen gegevens beschikbaar over het effect van colchicine op de kwetsbare periode (eerste 90 dagen na de acute episode).

We veronderstellen dat behandeling met colchicine veilig kan worden gestart bij patiënten met acuut gedecompenseerd HF, en dat het de systemische ontsteking significant zal remmen, zoals blijkt uit een vermindering van biomarkers van systemische ontsteking, d.w.z. hsCRP, bij patiënten met acuut gedecompenseerd HF met verminderde linkerventrikel-ejectie. fractie.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Werkingsmechanisme van colchicine bij de behandeling van jicht. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicine - Update over werkingsmechanismen en therapeutische toepassingen. Semin artritis reum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicine in jicht: een update. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Stopzetting van de colchicinetherapie bij kinderen met familiale mediterrane koorts. J Reumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Colchicine bij pericarditis. Eur Hart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. Een gerandomiseerde studie met colchicine voor acute pericarditis. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Werkzaamheid en veiligheid van lage dosis colchicine na een hartinfarct. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Colchicine bij patiënten met chronische coronaire aandoeningen. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Effect van colchicine op ontstekingsmarkers bij patiënten met coronaire hartziekte: een meta-analyse van klinische onderzoeken. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Gericht op interleukine-1 bij hartziekten. Oplage 2013; 128: 1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukine-1 en het inflammasoom als therapeutische doelen bij hart- en vaatziekten. Circ.onderzoek 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. De punten verbinden: ontstekingslast en resultaten bij hartfalen. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. De kwetsbare fase van hartfalen. Ben J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reactief eiwit als voorspeller van verbetering en heropname bij hartfalen. Eur J Hartfalen 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Tranckle CR, Canada JM et al. IL-1-blokkade bij patiënten met hartfalen met behouden ejectiefractie. Circ. Hartfalen 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Canada JM, Cei L et al. Nut van Canakinumab om de inspanningscapaciteit te verbeteren bij patiënten met langdurig systolisch hartfalen en verhoogd C-reactief eiwit. Ben J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et al. Ontstekingsremmende behandeling met colchicine bij stabiel chronisch hartfalen: een prospectieve, gerandomiseerde studie. JACC-hartfalen 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Gericht op interleukine-1 bij hartfalen en inflammatoire hartziekten. Curr Hartfalen Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Canada J, Carbone S et al. Interleukine-1-blokkade bij recent gedecompenseerd systolisch hartfalen: resultaten van REDHART (recentelijk gedecompenseerd hartfalen Anakinra Response Trial). Circ Hartfalen 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Associatie van colchicinegebruik voor acute jicht met klinische resultaten bij acuut gedecompenseerd hartfalen. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et al. Interleukine-1-blokkade bij acuut gedecompenseerd hartfalen: een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde pilotstudie. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et al. Effect van kortdurende behandeling met colchicine op de endotheelfunctie bij patiënten met coronaire hartziekte. Int J Cardiol 2019;281:35-39.