Колхицин при острой декомпенсации HFREF

Колхицин – плеотропный противовоспалительный препарат Колхицин – природный экстракт алкалоида из растений рода Колхиум (безвременник осенний). С фармакологической точки зрения колхицин плохо обратимо связывается с тубулином и предотвращает образование микротрубочек, тем самым препятствуя транспортировке органелл, межклеточной адгезии и миграции клеток. (1) Интересно, что колхицин в терапевтической концентрации ингибирует нуклеотидсвязывающий домен олигомеризации, богатый лейцином белок, содержащий повторы (NLRP) 3, и, следовательно, ингибирует высвобождение интерлейкина-1 (IL-1), снижая поверхностную экспрессию и последующие процессы. передача сигналов фактора некроза опухоли (TNF) и изменение лейкоцитарной и эндотелиальной экспрессии L-селектина и E-селектирования соответственно, потенциально препятствуя возвращению и экстравазации лейкоцитов. (1,2) Конечным эффектом является мощный противовоспалительный эффект, что приводит к успешному использованию колхицина при лечении преимущественно воспалительных состояний, в частности острого артрита, такого как подагра или псевдоподагра, и серозита. (3,4)

Колхицин при сердечно-сосудистых заболеваниях. Положительное влияние колхицина при сердечно-сосудистых заболеваниях давно оценено. В частности, колхицин успешно используется для устранения воспаления перикарда и, в конечном итоге, симптомов перикардита, а также для эффективного предотвращения рецидивов у тех людей, у которых развивается рецидивирующий перикардит (5,6). Более поздние данные показали значительное снижение частоты повторного инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта при приеме низких доз колхицина среди пациентов с недавним ИМ, возможно, из-за разрешения фенотипа «уязвимых» бляшек или предотвращения активации бляшек в условиях острого воспалительного состояния. .(7,8) Интересно, что недавний метаанализ показал, что низкие дозы колхицина действительно способны значительно уменьшить системное воспаление у пациентов с хронической ишемической болезнью сердца (9). Следует отметить, что эффект был наиболее выражен среди пациентов с исходным уровнем высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ) ≥3,0 мг/л и при продолжительности лечения более 7 дней и был выше для доз 1,0 мг в день, чем для более низких доз колхицина. .(9)

Сердечная недостаточность является воспалительным состоянием. Воспаление способствует и усугубляет сердечную недостаточность (СН).(10) Следует отметить, что основные воспалительные цитокины, в частности интерлейкин-1 (IL-1), как было показано, вызывают прямую кардиодепрессию и вызывают сократительную дисфункцию миоцитов как у людей, так и на доклинических моделях сердечно-сосудистых заболеваний (11). Следует отметить, что повышенный уровень воспаления и устойчивое субклиническое воспаление с течением времени связаны с худшими исходами СН (12). После обострения СН у пациентов повышается риск дальнейшей декомпенсации. Такое временное окно длится примерно от 30 до 90 дней и считается уязвимым периодом СН.(13) Учитывая, что повышенная воспалительная нагрузка связана с ранними нежелательными явлениями при СН (14), возможно, хотя и не доказано, что воспаление может играть роль в уязвимом периоде.

Было показано, что целенаправленное ингибирование воспалительных путей уменьшает системное воспаление у пациентов с СН и улучшает работу сердечно-сосудистой системы с точки зрения выносливости к физической нагрузке и пикового значения VO2 при сердечно-легочных нагрузочных тестах (15,16). Одноцентровое рандомизированное контролируемое исследование, рандомизировавшее 267 пациентов с СН со сниженной фракцией выброса, которые были клинически стабильны, для приема плацебо или колхицина, показало значительное снижение воспалительных биомаркеров, а именно высокочувствительного С-реактивного белка (вчСРБ) и интерлейкина 6 ( Ил-6). Снижения смертности или госпитализаций по поводу СН не наблюдалось, но наблюдалась тенденция к улучшению субъективных симптомов (17). Следует отметить, что в исследование не были включены пациенты с недавно декомпенсированной СН, у которых наблюдаются признаки более серьезного системного воспаления, которые имеют повышенный риск неблагоприятных исходов и, скорее всего, получат значительную пользу от дополнительного лечения. В предыдущем исследовании пациенты действительно отбирались не по исходному уровню воспаления. В частности, эпидемиологические исследования показали, как более высокие исходные уровни воспаления связаны с худшим прогнозом при СН, а наша группа показала, что пациенты с ССНнФВ и высокой воспалительной нагрузкой на исходном уровне, вероятно, получат пользу от модуляции воспаления (18,19). Совсем недавно ретроспективное одноцентровое исследование, проведенное в Университете Вирджинии, показало, что среди 1047 пациентов, госпитализированных по поводу острой декомпенсации СН (ОДСН), были те (N = 237), которые хронически принимали колхицин по другим, несердечным причинам, например, кристаллической артропатии. , имели значительно лучшие результаты в больнице по сравнению с пациентами с СН, которые хронически не получали колхицин (N=810) (20). Следует отметить, что это, по-видимому, крупнейшее исследование по оценке эффектов колхицина в этой популяции и предполагающее многообещающую терапевтическую роль колхицина при ADHF.

Поскольку повышенные уровни клинического и субклинического воспаления связаны с худшими исходами, а также поскольку пациенты подвергаются более высокому риску дальнейшей декомпенсации в течение 30–90 дней после эпизода СН, было выбрано 90-дневное окно дозирования. К сожалению, в предыдущем исследовании не было данных о влиянии колхицина на уязвимый период (первые 90 дней после острого эпизода).

Мы предполагаем, что лечение колхицином безопасно начинать у пациентов с острой декомпенсированной СН, и он будет значительно ингибировать системное воспаление, о чем свидетельствует снижение биомаркеров системного воспаления, то есть вчСРБ, у пациентов с острой декомпенсированной СН со сниженным выбросом левого желудочка. доля.

1. Далбет Н., Лаутерио Т.Дж., Вулф Х.Р. Механизм действия колхицина при лечении подагры. Клин Тер 2014;36:1465-79.
2. Люнг Ю.Й., Яо Хуэй Л.Л., Краус В.Б. Колхицин — обновленная информация о механизмах действия и терапевтическом использовании. Семин Артрит Реум 2015;45:341-50.
3. Паскарт Т., Ришетт П. Колхицин при подагре: обновленная информация. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Авиэль Ю.Б., Раван С., Фахум С., Векслер И., Беркун Ю. Прекращение терапии колхицином у детей с семейной средиземноморской лихорадкой. J Рематол 2021; 48: 1732-1735.
5. Байес-Генис А., Адлер Ю., де Луна А.Б., Имазио М. Колхицин при перикардите. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Имазио М., Брукато А., Семин Р. и др. Рандомизированное исследование колхицина при остром перикардите. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Тардиф Дж.К., Куз С., Уотерс Д.Д. и др. Эффективность и безопасность низких доз колхицина после инфаркта миокарда. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Нидорф С.М., Фиолет АТЛ, Мостерд А. и др. Колхицин у больных хронической ишемической болезнью сердца. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Пан З., Ченг Дж., Ян В., Чен Л., Ван Дж. Влияние колхицина на маркеры воспаления у пациентов с ишемической болезнью сердца: метаанализ клинических исследований. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Ван Тасселл Б.В., Толдо С., Меццарома Е., Аббате А. Нацеливание на интерлейкин-1 при заболеваниях сердца. Тираж 2013 г.;128:1910-23.
11. Аббате А, Тольдо С, Маркетти С, Крон Дж, Ван Тасселл Б.В., Динарелло К.А. Интерлейкин-1 и инфламмасома как терапевтические мишени при сердечно-сосудистых заболеваниях. Цир Рез 2020;126:1260-1280.
12. Голино М., Морони Ф., Аббате А. Соединяя точки: воспалительное бремя и результаты при сердечной недостаточности. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Грасия Э., Сингх П., Коллинз С., Чионсель О., Панг П., Батлер Дж. Уязвимая фаза сердечной недостаточности. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Алонсо-Мартинес Х.Л., Льоренте-Диес Б., Эчегарай-Агара М., Олаз-Пресиадо Ф., Урбьета-Эчесаррета М., Гонсалес-Аренсибия С. С-реактивный белок как предиктор улучшения и повторной госпитализации при сердечной недостаточности. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Ван Тасселл Б.В., Транкл К.Р., Канада Дж.М. и др. Блокада IL-1 у больных сердечной недостаточностью с сохранной фракцией выброса. Сбой сердечного ритма 2018;11:e005036.
16. Транкл CR, Канада JM, Cei L et al. Полезность канакинумаба для улучшения способности к физической нагрузке у пациентов с длительной систолической сердечной недостаточностью и повышенным уровнем С-реактивного белка. Am J Cardiol 2018; 122: 1366-1370.
17. Дефтереос С., Джаннопулос Г., Панагопулу В. и др. Противовоспалительное лечение колхицином при стабильной хронической сердечной недостаточности: проспективное рандомизированное исследование. JACC Heart Fail 2014; 2: 131-7.
18. Ван Тасселл Б.В., Роли Дж.М., Аббат А. Нацеливание на интерлейкин-1 при сердечной недостаточности и воспалительных заболеваниях сердца. Представитель Curr Heart Fail 2015; 12: 33-41.
19. Ван Тасселл Б.В., Канада Дж., Карбон С. и др. Блокада интерлейкина-1 при недавно декомпенсированной систолической сердечной недостаточности: результаты REDHART (исследование реакции Анакинры на недавнюю декомпенсированную сердечную недостаточность). Циркулярная недостаточность сердца 2017;10.
20. Рот М.Э., Чинн М.Е., Данн С.П., Билчик К.К., Мазимба С. Связь применения колхицина при острой подагре с клиническими исходами при острой декомпенсированной сердечной недостаточности. Клин Кардиол 2022;45:733-741.
21. Ван Тасселл Б.В., Абузаки Н.А., Одди Эрдл С. и др. Блокада интерлейкина-1 при острой декомпенсированной сердечной недостаточности: рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое пилотное исследование. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Кадзикава М., Хигаси Ю., Томияма Х. и др. Влияние кратковременного лечения колхицином на функцию эндотелия у больных ишемической болезнью сердца. Int J Cardiol 2019; 281: 35-39.