Kolchicin u akutně dekompenzovaného HFREF

Kolchicin - pleotropní protizánětlivé léčivo Kolchicin je přírodní alkaloidní extrakt z rostlin rodu Colchium (podzimní krokus). Z farmakologického hlediska se kolchicin váže špatně reverzibilním způsobem na tubulin a zabraňuje tvorbě mikrotubulů, čímž narušuje transport organel, mezibuněčnou adhezi a buněčnou migraci.(1) Zajímavé je, že kolchicin v terapeutické koncentraci inhibuje oligomerizační doménu vázající nukleotidy, leucin-bohatou repetici obsahující protein (NLRP) 3 inflammasom, tedy inhibuje uvolňování interleukinu-1 (IL-1), snižuje povrchovou expresi a downstream signalizace tumor nekrotizujícího faktoru (TNF) a změna leukocytární a endoteliální exprese L-selektinu, resp. Čistým účinkem je silně protizánětlivý účinek, který vede k úspěšnému použití kolchicinu při léčbě primárně zánětlivých stavů, zejména akutní artritidy, jako je dna nebo pseudodna, a serozitidy.(3,4)

Kolchicin u kardiovaskulárních onemocnění Pozitivní účinky kolchicinu u kardiovaskulárních onemocnění jsou již dlouho ceněny. Zejména kolchicin byl úspěšně použit k řešení zánětu osrdečníku a případně symptomů u perikarditidy a k účinné prevenci recidiv u těch jedinců, u kterých se rozvine recidivující perikarditida.(5,6). Novější údaje ukázaly významné snížení rekurentního infarktu myokardu (IM) a cévní mozkové příhody s nízkou dávkou kolchicinu u pacientů s nedávným IM, pravděpodobně v důsledku vyřešení „zranitelného“ fenotypu plaku nebo prevence aktivace plaku při akutním zánětlivém stavu .(7,8) Je zajímavé, že nedávná metaanalýza ukázala, že nízká dávka kolchicinu byla ve skutečnosti schopna významně zmírnit systémový zánět u pacientů s chronickým onemocněním koronárních tepen.(9). Je třeba poznamenat, že účinek byl nejvýraznější u pacientů s výchozím vysoce citlivým C-reaktivním proteinem (hs-CRP) ≥ 3,0 mg/l a po dobu léčby delší než 7 dní a byl vyšší u dávek 1,0 mg denně než u nižších dávek kolchicinu .(9)

Srdeční selhání je zánětlivý stav Zánět podporuje a zhoršuje srdeční selhání (HF).(10) Za zmínku stojí, že hlavní zánětlivé cytokiny, zejména interleukin-1 (IL-1), způsobují přímou kardiodepresi a indukují kontraktilní dysfunkci myocytů jak u lidí, tak u preklinických modelů kardiovaskulárních onemocnění.(11) Je třeba poznamenat, že zvýšená hladina zánětu a setrvalý subklinický zánět v průběhu času je spojen s horšími výsledky HF.(12) Po exacerbaci SS jsou pacienti vystaveni vyššímu riziku další dekompenzace. Takové časové okno trvá přibližně 30 až 90 dní a bylo definováno zranitelné období HF.(13) Vzhledem k tomu, že zvýšená zánětlivá zátěž byla spojena s časnými nežádoucími účinky srdečního selhání,(14) je možné, i když zatím neprokázané, že by zánět mohl hrát roli ve vulnerabilním období.

Bylo prokázáno, že cílená inhibice zánětlivých cest zmírňuje systémový zánět u pacientů se srdečním selháním a zlepšuje kardiovaskulární výkon, pokud jde o zátěžovou kapacitu a maximální VO2 v kardiopulmonálních zátěžových testech.(15,16). Jednocentrová randomizovaná kontrolovaná studie, která randomizovala 267 pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, kteří byli klinicky stabilní, aby dostávali buď placebo nebo kolchicin, prokázala významné snížení zánětlivých biomarkerů, konkrétně vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu (hsCRP) a interleukinu 6 ( IL-6). Nebylo pozorováno žádné snížení úmrtnosti ani hospitalizace související se srdečním selháním, ale byl pozorován trend ke zlepšení subjektivních symptomů.(17) Je třeba poznamenat, že studie nezahrnovala pacienty s nedávno dekompenzovaným srdečním selháním, což jsou ti, kteří vykazují známky většího systémového zánětu, jsou vystaveni zvýšenému riziku nepříznivých výsledků a s největší pravděpodobností budou mít významný prospěch z další léčby. V předchozí studii nebyli pacienti skutečně vybíráni podle výchozích úrovní zánětu. Epidemiologické studie zejména ukázaly, jak jsou vyšší výchozí hodnoty zánětu spojeny s horší prognózou srdečního selhání, a naše skupina prokázala, že pacienti s HFrEF s vysokou zánětlivou zátěží na začátku pravděpodobně budou mít prospěch z modulace zánětu.(18,19) Nedávno retrospektivní jednocentrická studie provedená na University of Virginia ukázala, že mezi 1047 pacienty přijatými pro akutně dekompenzované HF (ADHF) ti (N=237), kteří byli chronicky léčeni kolchicinem z jiných, nekardiálních důvodů, tj. krystalové artropatie , měl významně lepší výsledky v nemocnici ve srovnání s pacientem se SS, který chronicky neužíval kolchicin (N=810).(20) Je třeba poznamenat, že se zdá, že se jedná o největší studii k posouzení účinků kolchicinu v této populaci a naznačuje slibnou terapeutickou roli kolchicinu u ADHF.

Protože zvýšené hladiny klinického a subklinického zánětu jsou spojeny s horšími výsledky a protože pacienti mají vyšší riziko další dekompenzace během 30 až 90 dnů po epizodě srdečního selhání, bylo zvoleno 90denní dávkovací okno. Bohužel v předchozí studii nebyly k dispozici žádné údaje o účinku kolchicinu na zranitelné období (prvních 90 dnů po akutní epizodě).

Předpokládáme, že zahájení léčby kolchicinem je bezpečné u pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním a významně inhibuje systémový zánět, jak ukazuje snížení biomarkerů systémového zánětu, tj. hsCRP, u pacientů s akutně dekompenzovaným srdečním selháním se sníženou ejekcí levé komory zlomek.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Mechanismus účinku kolchicinu při léčbě dny. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Kolchicin – aktualizace mechanismů účinku a terapeutických použití. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicine v Dna: Aktualizace. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Přerušení terapie kolchicinem u dětí s familiární středomořskou horečkou. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Colchicine u perikarditidy. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R a kol. Randomizovaná studie kolchicinu pro akutní perikarditidu. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD a kol. Účinnost a bezpečnost nízké dávky kolchicinu po infarktu myokardu. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A a kol. Kolchicin u pacientů s chronickým koronárním onemocněním. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Vliv kolchicinu na zánětlivé markery u pacientů s onemocněním koronárních tepen: metaanalýza klinických studií. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Targeting interleukin-1 in heart disease. Náklad 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukin-1 a inflammasom jako terapeutické cíle u kardiovaskulárních onemocnění. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Connecting the Dots: Zánětlivá zátěž a výsledky při srdečním selhání. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Zranitelná fáze srdečního selhání. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktivní protein jako prediktor zlepšení a readmise u srdečního selhání. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle ČR, Kanada JM et al. Blokáda IL-1 u pacientů se srdečním selháním se zachovanou ejekční frakcí. Circ Heart Fail 2018;11:e005036.
16. Trankle ČR, Kanada JM, Cei L et al. Užitečnost kanakinumabu ke zlepšení cvičební kapacity u pacientů s dlouhodobým systolickým srdečním selháním a zvýšeným C-reaktivním proteinem. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V a kol. Protizánětlivá léčba kolchicinem u stabilního chronického srdečního selhání: prospektivní, randomizovaná studie. JACC Heart Fail 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Cílení na interleukin-1 při srdečním selhání a zánětlivém onemocnění srdce. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Kanada J, Carbone S a kol. Blokáda interleukinu-1 při nedávno dekompenzovaném systolickém srdečním selhání: Výsledky studie REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial). Circ Heart Fail 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Asociace použití kolchicinu pro akutní dnu s klinickými výsledky u akutního dekompenzovaného srdečního selhání. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C a kol. Blokáda interleukinu-1 u akutního dekompenzovaného srdečního selhání: Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná pilotní studie. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H a kol. Vliv krátkodobé léčby kolchicinem na endoteliální funkci u pacientů s onemocněním koronárních tepen. Int J Cardiol 2019;281:35-39.