Colchicin bei akut dekompensiertem HFREF

Colchicin – ein pleotropes entzündungshemmendes Medikament Colchicin ist ein natürlicher Alkaloidextrakt aus Pflanzen der Gattung Colchium (Herbstkrokus). Aus pharmakologischer Sicht bindet Colchicin auf schlecht reversible Weise an Tubulin und verhindert die Bildung von Mikrotubuli, wodurch der Organellentransport, die interzelluläre Adhäsion und die Zellmigration beeinträchtigt werden.(1) Interessanterweise wurde gezeigt, dass Colchicin in therapeutischer Konzentration die Nukleotid-bindende Oligomerisierungsdomäne, das Leucin-rich-Repeat-Containing-Protein (NLRP) 3-Inflammasom, hemmt und somit die Freisetzung von Interleukin-1 (IL-1) hemmt, um die Oberflächenexpression und stromabwärts zu reduzieren Signalisierung des Tumornekrosefaktors (TNF) und verändert die Leukozyten- und Endothelexpression von L-Selectin bzw. E-Selektion, was möglicherweise die Suche nach Leukozyten und die Extravasation beeinträchtigt.(1,2) Der Nettoeffekt ist eine starke entzündungshemmende Wirkung, was zu einem erfolgreichen Einsatz von Colchicin bei der Behandlung primär entzündlicher Erkrankungen, insbesondere akuter Arthritis wie Gicht oder Pseudogicht und Serositis, führt.(3,4)

Colchicin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen Die positiven Wirkungen von Colchicin bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind seit langem bekannt. Insbesondere wurde Colchicin erfolgreich eingesetzt, um Perikardentzündungen und schließlich die Symptome einer Perikarditis zu lindern und Rückfälle bei Personen, die eine rezidivierende Perikarditis entwickeln, wirksam zu verhindern.(5,6) Neuere Daten haben eine signifikante Verringerung wiederkehrender Myokardinfarkte (MI) und Schlaganfälle durch niedrig dosiertes Colchicin bei Patienten mit kürzlich aufgetretenem Myokardinfarkt gezeigt, möglicherweise aufgrund der Auflösung des „anfälligen“ Plaque-Phänotyps oder der Verhinderung der Plaque-Aktivierung im Rahmen einer akuten Entzündungserkrankung .(7,8) Interessanterweise zeigte eine aktuelle Metaanalyse, dass niedrig dosiertes Colchicin tatsächlich in der Lage war, systemische Entzündungen bei Patienten mit chronischer koronarer Herzkrankheit deutlich zu lindern.(9) Bemerkenswert ist, dass der Effekt bei Patienten mit einem Ausgangswert des hochempfindlichen C-reaktiven Proteins (hs-CRP) von ≥ 3,0 mg/l und bei einer Behandlungsdauer von mehr als 7 Tagen am stärksten ausgeprägt war und bei Dosen von 1,0 mg täglich höher war als bei niedrigeren Colchicin-Dosen .(9)

Herzinsuffizienz ist eine entzündliche Erkrankung. Eine Entzündung begünstigt und verschlimmert Herzinsuffizienz (HF).(10) Bemerkenswert ist, dass Master-Entzündungszytokine, insbesondere Interleukin-1 (IL-1), sowohl beim Menschen als auch in präklinischen Modellen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eine direkte Herz-Kreislauf-Depression verursachen und eine kontraktile Dysfunktion der Myozyten induzieren können.(11) Bemerkenswert ist, dass erhöhte Entzündungswerte und anhaltende subklinische Entzündungen im Laufe der Zeit mit schlechteren HF-Ergebnissen verbunden sind.(12) Nach einer HF-Exazerbation besteht für Patienten ein höheres Risiko einer weiteren Dekompensation. Dieses Zeitfenster dauert etwa 30 bis 90 Tage und wurde als gefährdeter Zeitraum von HF definiert.(13) Angesichts der Tatsache, dass eine erhöhte Entzündungslast mit frühen unerwünschten Herzinsuffizienz-Ereignissen in Verbindung gebracht wird (14), ist es möglich, wenn auch noch nicht bewiesen, dass Entzündungen in der gefährdeten Phase eine Rolle spielen könnten.

Es wurde gezeigt, dass die gezielte Hemmung von Entzündungswegen die systemische Entzündung bei Herzinsuffizienz-Patienten lindert und die kardiovaskuläre Leistung im Hinblick auf die Trainingskapazität und den Spitzen-VO2-Wert bei kardiopulmonalen Belastungstests verbessert.(15,16) Eine monozentrische, randomisierte, kontrollierte Studie, in der 267 klinisch stabile Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion randomisiert entweder Placebo oder Colchicin erhielten, zeigte eine signifikante Reduzierung entzündlicher Biomarker, nämlich hochempfindliches C-reaktives Protein (hsCRP) und Interleukin 6 ( IL-6). Es wurde kein Rückgang der Mortalität oder Herzinsuffizienz-bedingter Krankenhauseinweisungen beobachtet, es wurde jedoch ein Trend zu verbesserten subjektiven Symptomen beobachtet.(17) Bemerkenswert ist, dass die Studie keine Patienten mit kürzlich dekompensierter Herzinsuffizienz umfasste, da diese Patienten Anzeichen einer stärkeren systemischen Entzündung zeigen, ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Folgen haben und höchstwahrscheinlich erheblich von zusätzlichen Behandlungen profitieren werden. In der vorherigen Studie wurden die Patienten tatsächlich nicht nach dem Ausgangsniveau der Entzündung ausgewählt. Insbesondere epidemiologische Studien haben gezeigt, dass höhere Entzündungswerte zu Studienbeginn mit einer schlechteren HF-Prognose einhergehen, und unsere Gruppe hat gezeigt, dass HFrEF-Patienten mit hoher Entzündungslast zu Studienbeginn wahrscheinlich von einer Entzündungsmodulation profitieren werden.(18,19) Kürzlich zeigte eine retrospektive, monozentrische Studie, die an der University of Virginia durchgeführt wurde, dass unter 1047 Patienten, die wegen akut dekompensierter Herzinsuffizienz (ADHF) aufgenommen wurden, diejenigen (N=237) waren, die aus anderen, nicht kardialen Gründen, z. B. Kristallarthropathie, chronisch Colchicin erhielten hatten signifikant bessere Ergebnisse im Krankenhaus im Vergleich zu Herzinsuffizienzpatienten, die nicht chronisch Colchicin erhielten (N=810).(20) Bemerkenswert ist, dass dies die umfangreichste Studie zur Bewertung der Wirkung von Colchicin in dieser Population zu sein scheint und auf eine vielversprechende therapeutische Rolle von Colchicin bei ADHF hinweist.

Da erhöhte klinische und subklinische Entzündungswerte mit schlechteren Ergebnissen einhergehen und bei Patienten innerhalb von 30 bis 90 Tagen nach einer Herzinsuffizienz-Episode ein höheres Risiko einer weiteren Dekompensation besteht, wurde ein Dosierungsfenster von 90 Tagen gewählt. Leider lagen in der vorherigen Studie keine Daten zur Wirkung von Colchicin auf die gefährdete Phase (die ersten 90 Tage nach der akuten Episode) vor.

Wir gehen davon aus, dass die Behandlung mit Colchicin bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz sicher begonnen werden kann und systemische Entzündungen signifikant hemmt, wie sich in einer Reduktion von Biomarkern für systemische Entzündungen, d. h. hsCRP, bei Patienten mit akut dekompensierter Herzinsuffizienz mit verringertem linksventrikulärem Auswurf zeigt Fraktion.

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