Colchicina en la HFREF con descompensación aguda

Colchicina: un fármaco antiinflamatorio pleotrópico La colchicina es un extracto alcaloide natural de plantas del género Colchium (azafrán de otoño). Desde un punto de vista farmacológico, la colchicina se une de manera poco reversible a la tubulina y previene la formación de microtúbulos, interfiriendo así con el tráfico de orgánulos, la adhesión intercelular y la migración celular.(1) Curiosamente, se demostró que la colchicina en concentraciones terapéuticas inhibe el dominio de oligomerización de unión a nucleótidos, la proteína 3 que contiene repeticiones rica en leucina (NLRP) inflamasoma, por lo que inhibe la liberación de interleucina-1 (IL-1), para reducir la expresión en superficie y aguas abajo. señalización del factor de necrosis tumoral (TNF) y altera la expresión leucocitaria y endotelial de la selectina L y la selección E respectivamente, interfiriendo potencialmente con la localización y extravasación de los leucocitos.(1,2) El efecto neto es un potente antiinflamatorio, lo que conduce al uso exitoso de la colchicina en el tratamiento de afecciones principalmente inflamatorias, en particular artritis aguda como gota o pseudogota, y serositis.(3,4)

Colchicina en enfermedades cardiovasculares Los efectos positivos de la colchicina en enfermedades cardiovasculares se han apreciado desde hace mucho tiempo. En particular, la colchicina se ha utilizado con éxito para resolver la inflamación pericárdica y, eventualmente, los síntomas de la pericarditis, y para prevenir eficazmente las recurrencias en aquellos individuos que desarrollan pericarditis recurrente.(5,6) Datos más recientes han demostrado una reducción significativa de los infartos de miocardio (IM) recurrentes y de los accidentes cerebrovasculares con dosis bajas de colchicina entre pacientes con IM reciente, posiblemente debido a la resolución del fenotipo de placa "vulnerable" o a la prevención de la activación de la placa en el contexto de una afección inflamatoria aguda. .(7,8) Curiosamente, un metanálisis reciente mostró que dosis bajas de colchicina de hecho fueron capaces de reducir significativamente la inflamación sistémica entre pacientes con enfermedad arterial coronaria crónica.(9) Es de destacar que el efecto fue más pronunciado entre los pacientes con proteína C reactiva de alta sensibilidad (hs-CRP) inicial ≥3,0 mg/l y con una duración del tratamiento superior a 7 días, y fue mayor con dosis de 1,0 mg al día que con dosis más bajas de colchicina. .(9)

La insuficiencia cardíaca es una afección inflamatoria. La inflamación promueve y agrava la insuficiencia cardíaca (IC).(10) Es de destacar que se demostró que las citoquinas inflamatorias maestras, en particular la interleucina-1 (IL-1), causan cardiodepresión directa e inducen disfunción contráctil de los miocitos tanto en humanos como en modelos preclínicos de enfermedades cardiovasculares.(11) Es de destacar que los niveles elevados de inflamación y la inflamación subclínica sostenida a lo largo del tiempo se asocian con peores resultados de insuficiencia cardiaca.(12) Después de una exacerbación de la insuficiencia cardíaca, los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir una mayor descompensación. Dicha ventana de tiempo dura aproximadamente de 30 a 90 días y se ha definido como el período vulnerable de la IC.(13) Dado que una carga inflamatoria elevada se ha asociado con eventos adversos tempranos de IC,(14) es posible, aunque aún no se ha demostrado, que la inflamación pueda desempeñar un papel en el período vulnerable.

Se demostró que la inhibición dirigida de las vías inflamatorias reduce la inflamación sistémica en pacientes con insuficiencia cardíaca y mejora el rendimiento cardiovascular en términos de capacidad de ejercicio y VO2 máximo en las pruebas de ejercicio cardiopulmonar.(15,16) Un ensayo controlado aleatorio de un solo centro que aleatorizó a 267 pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida, que estaban clínicamente estables, para recibir placebo o colchicina mostró una reducción significativa de los biomarcadores inflamatorios, a saber, la proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsCRP) y la interleucina 6 ( IL-6). No se observó ninguna reducción de la mortalidad ni de las hospitalizaciones relacionadas con la IC, pero sí una tendencia hacia una mejora de los síntomas subjetivos.(17) Es de destacar que el estudio no incluyó a pacientes con insuficiencia cardíaca recientemente descompensada, que son los que muestran signos de mayor inflamación sistémica, tienen mayor riesgo de sufrir resultados adversos y tienen más probabilidades de beneficiarse significativamente de tratamientos adicionales. En el estudio anterior, los pacientes no fueron seleccionados según los niveles iniciales de inflamación. En particular, los estudios epidemiológicos han demostrado cómo los niveles iniciales más altos de inflamación se asocian con un peor pronóstico de la insuficiencia cardíaca, y nuestro grupo ha demostrado que los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección con alta carga inflamatoria inicial probablemente se beneficien de la modulación de la inflamación.(18,19) Más recientemente, un estudio retrospectivo de un solo centro realizado en la Universidad de Virginia mostró que entre 1.047 pacientes ingresados ​​por insuficiencia cardíaca aguda descompensada (ICAD), aquellos (N=237) que estaban tomando colchicina crónicamente por otras razones no cardíacas, es decir, artropatía por cristales , tuvieron resultados hospitalarios significativamente mejores en comparación con pacientes con insuficiencia cardíaca que no recibieron colchicina de forma crónica (N = 810).(20) Es de destacar que este parece ser el estudio más grande para evaluar los efectos de la colchicina en esta población y sugiere un papel terapéutico prometedor para la colchicina en la ICAD.

Debido a que los niveles elevados de inflamación clínica y subclínica se asocian con peores resultados y dado que los pacientes tienen un mayor riesgo de sufrir una mayor descompensación dentro de los 30 a 90 días posteriores a un episodio de insuficiencia cardíaca, se eligió una ventana de dosificación de 90 días. Lamentablemente, en el estudio anterior no se disponía de datos sobre el efecto de la colchicina en el período vulnerable (los primeros 90 días después del episodio agudo).

Nuestra hipótesis es que el tratamiento con colchicina es seguro para iniciar en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada, e inhibirá significativamente la inflamación sistémica, como lo demuestra una reducción de los biomarcadores de inflamación sistémica, es decir, hsCRP, en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda descompensada con eyección reducida del ventrículo izquierdo. fracción.

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