Colchicin i akut dekompenseret HFREF

Colchicin - et pleotropt antiinflammatorisk lægemiddel Colchicin er et naturligt alkaloidekstrakt fra planter af slægten Colchium (efterårskrokus). Fra et farmakologisk synspunkt binder colchicin sig på en dårlig reversibel måde til tubulin og forhindrer dannelse af mikrotubuli, og interfererer derfor med organelhandel, intercellulær adhæsion og cellulær migration.(1) Interessant nok blev colchicin i terapeutisk koncentration vist at hæmme nukleotidbindende oligomeriseringsdomæne, leucin-rigt gentagelsesholdigt protein (NLRP) 3-inflammasom, og dermed hæmme frigivelsen af ​​interleukin-1 (IL-1) for at reducere overfladeekspressionen og nedstrøms signalering af tumornekrosefaktor (TNF) og ændrer leukocyt- og endotelekspression af henholdsvis L-selectin og E-selektion, hvilket potentielt interfererer med leukocytter-hosing og ekstravasation.(1,2) Nettoeffekten er en potent anti-inflammatorisk, som fører til vellykket brug af colchicin i behandlingen af ​​primært inflammatorisk tilstand, især akut arthritis såsom gigt eller pseudogout, og serositis.(3,4)

Colchicin ved hjerte-kar-sygdom De positive virkninger af colchicin ved hjerte-kar-sygdomme har længe været værdsat. Især er colchicin med succes blevet brugt til at afhjælpe perikardiebetændelse og i sidste ende symptomer ved perikarditis og til effektivt at forhindre gentagelser hos de personer, der udvikler tilbagevendende perikarditis.(5,6) Nyere data har vist en signifikant reduktion af tilbagevendende myokardieinfarkt (MI) og slagtilfælde med lavdosis colchicin blandt patienter med nylig MI, muligvis på grund af opløsning af "sårbar" plakfænotype eller forebyggelse af plakaktivering i forbindelse med en akut inflammatorisk tilstand .(7,8) Interessant nok viste en nylig meta-analyse, at lavdosis colchicin faktisk var i stand til signifikant at mindske systemisk inflammation blandt patienter med kronisk koronararteriesygdom.(9). Det skal bemærkes, at effekten var mest udtalt blandt patienter med baseline højfølsomt C-reaktivt protein (hs-CRP) ≥3,0 mg/l og for behandlingsvarighed over 7 dage og var højere for doser på 1,0 mg dagligt end lavere colchicindoser. .(9)

Hjertesvigt er en betændelsestilstand. Inflammation fremmer og forværrer hjertesvigt (HF).(10) Det er værd at bemærke, at master inflammatoriske cytokiner, især interleukin-1 (IL-1), har vist sig at forårsage direkte cardio-depression og inducere myocyt kontraktil dysfunktion hos både mennesker og prækliniske modeller af hjerte-kar-sygdomme.(11). Det skal bemærkes, at forhøjede niveauer af inflammation og vedvarende subklinisk inflammation over tid er forbundet med værre HF-udfald.(12) Efter en HF-eksacerbation har patienter større risiko for yderligere dekompensation. Et sådant tidsrum varer cirka 30 til 90 dage og er blevet defineret som den sårbare periode for HF.(13) I betragtning af at forhøjet inflammatorisk byrde har været forbundet med tidlige HF-bivirkninger (14), er det muligt, selvom det endnu ikke er bevist, at inflammation kan spille en rolle i den sårbare periode.

Målrettet hæmning af inflammatoriske veje blev vist at afhjælpe systemisk inflammation hos HF-patienter og at forbedre kardiovaskulær ydeevne med hensyn til træningskapacitet og peak VO2 på kardiopulmonale træningstests.(15,16). Et enkeltcenter randomiseret kontrolleret forsøg, der randomiserede 267 patienter med HF med reduceret ejektionsfraktion, som var klinisk stabile, til at modtage enten placebo eller colchicin, viste en signifikant reduktion af inflammatoriske biomarkører, nemlig højfølsomt C-reaktivt protein (hsCRP) og interleukin 6 ( IL-6). Der blev ikke observeret nogen reduktion i dødelighed eller HF-relateret indlæggelse, men en tendens til forbedrede subjektive symptomer blev observeret.(17). Det skal bemærkes, at undersøgelsen ikke inkluderede patienter med nyligt dekompenseret HF, som er dem, der viser tegn på større systemisk inflammation, har øget risiko for uønskede resultater og med størst sandsynlighed vil have betydelig gavn af yderligere behandlinger. I den tidligere undersøgelse blev patienterne faktisk ikke udvalgt i henhold til baseline niveauer af inflammation. Især epidemiologiske undersøgelser har vist, hvordan højere baseline-niveauer af inflammation er forbundet med dårligere HF-prognose, og vores gruppe har vist, at HFrEF-patienter med høj inflammatorisk byrde ved baseline sandsynligvis vil have gavn af modulering af inflammation.(18,19). For nylig viste et retrospektivt enkeltcenter-studie udført ved University of Virginia, at blandt 1047 patienter indlagt for akut dekompenseret HF (ADHF) de (N=237), som var kronisk på Colchicin af andre, ikke-kardiale årsager, dvs. krystalartropati. , havde signifikant bedre resultater på hospitalet sammenlignet med HF-patienter, der ikke kronisk fik colchicin (N=810).(20) Bemærk, at dette ser ud til at være den største undersøgelse til at vurdere virkningerne af colchicin i denne population og antyder en lovende terapeutisk rolle for colchicin i ADHF.

Fordi forhøjede niveauer af klinisk og subklinisk inflammation er forbundet med dårligere resultater, og da patienter har højere risiko for yderligere dekompensation inden for 30 til 90 dage efter en episode med HF, blev et 90 dages doseringsvindue valgt. Desværre var der ingen data om effekten af ​​colchicin på den sårbare periode (første 90 dage efter den akutte episode) tilgængelige i den tidligere undersøgelse.

Vi antager, at behandling med colchicin er sikker at starte hos patienter med akut dekompenseret HF, og det vil signifikant hæmme systemisk inflammation, som vist ved en reduktion af biomarkører for systemisk inflammation, dvs. hsCRP, hos patienter med akut dekompenseret HF med reduceret venstre ventrikeludstødning. brøkdel.

1. Dalbeth N, Lauterio TJ, Wolfe HR. Virkningsmekanisme af colchicin i behandlingen af ​​gigt. Clin Ther 2014;36:1465-79.
2. Leung YY, Yao Hui LL, Kraus VB. Colchicin - Opdatering om virkningsmekanismer og terapeutiske anvendelser. Semin Arthritis Rheum 2015;45:341-50.
3. Pascart T, Richette P. Colchicin in Gout: An Update. Curr Pharm Des 2018;24:684-689.
4. Aviel YB, Rawan S, Fahoum S, Wexler I, Berkun Y. Seponering af colchicinterapi hos børn med familiær middelhavsfeber. J Rheumatol 2021;48:1732-1735.
5. Bayes-Genis A, Adler Y, de Luna AB, Imazio M. Colchicin in Pericarditis. Eur Heart J 2017;38:1706-1709.
6. Imazio M, Brucato A, Cemin R et al. Et randomiseret forsøg med colchicin til akut pericarditis. N Engl J Med 2013;369:1522-8.
7. Tardif JC, Kouz S, Waters DD et al. Effekt og sikkerhed af lavdosis colchicin efter myokardieinfarkt. N Engl J Med 2019;381:2497-2505.
8. Nidorf SM, Fiolet ATL, Mosterd A et al. Colchicin hos patienter med kronisk koronarsygdom. N Engl J Med 2020;383:1838-1847.
9. Pan Z, Cheng J, Yang W, Chen L, Wang J. Effekt af colchicin på inflammatoriske markører hos patienter med koronararteriesygdom: En meta-analyse af kliniske forsøg. Eur J Pharmacol 2022;927:175068.
10. Van Tassell BW, Toldo S, Mezzaroma E, Abbate A. Målretning af interleukin-1 ved hjertesygdomme. Oplag 2013;128:1910-23.
11. Abbate A, Toldo S, Marchetti C, Kron J, Van Tassell BW, Dinarello CA. Interleukin-1 og inflammasomet som terapeutiske mål ved hjerte-kar-sygdomme. Circ Res 2020;126:1260-1280.
12. Golino M, Moroni F, Abbate A. Forbindelse af prikkerne: Inflammatorisk byrde og resultater ved hjertesvigt. J Am Heart Assoc 2023;12:e031786.
13. Gracia E, Singh P, Collins S, Chioncel O, Pang P, Butler J. Den sårbare fase af hjertesvigt. Am J Ther 2018;25:e456-e464.
14. Alonso-Martínez JL, Llorente-Diez B, Echegaray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Echezarreta M, González-Arencibia C. C-reaktivt protein som en prædiktor for forbedring og genindlæggelse ved hjertesvigt. Eur J Heart Fail 2002;4:331-6.
15. Van Tassell BW, Trankle CR, Canada JM et al. IL-1 blokade hos patienter med hjertesvigt med bevaret ejektionsfraktion. Circ hjertesvigt 2018;11:e005036.
16. Trankle CR, Canada JM, Cei L et al. Anvendeligheden af ​​Canakinumab til at forbedre træningskapaciteten hos patienter med langvarig systolisk hjertesvigt og forhøjet C-reaktivt protein. Am J Cardiol 2018;122:1366-1370.
17. Deeftereos S, Giannopoulos G, Panagopoulou V et al. Antiinflammatorisk behandling med colchicin ved stabilt kronisk hjertesvigt: en prospektiv, randomiseret undersøgelse. JACC hjertesvigt 2014;2:131-7.
18. Van Tassell BW, Raleigh JM, Abbate A. Målretning af interleukin-1 ved hjertesvigt og inflammatorisk hjertesygdom. Curr Heart Fail Rep 2015;12:33-41.
19. Van Tassell BW, Canada J, Carbone S et al. Interleukin-1 blokade i nyligt dekompenseret systolisk hjertesvigt: Resultater fra REDHART (Recently Decompensated Heart Failure Anakinra Response Trial). Circ hjertesvigt 2017;10.
20. Roth ME, Chinn ME, Dunn SP, Bilchick KC, Mazimba S. Sammenslutning af colchicinbrug til akut gigt med kliniske resultater ved akut dekompenseret hjertesvigt. Clin Cardiol 2022;45:733-741.
21. Van Tassell BW, Abouzaki NA, Oddi Erdle C et al. Interleukin-1 blokade ved akut dekompenseret hjertesvigt: En randomiseret, dobbeltblindet, placebokontrolleret pilotundersøgelse. J Cardiovasc Pharmacol 2016;67:544-51.
22. Kajikawa M, Higashi Y, Tomiyama H et al. Effekt af kortvarig colchicinbehandling på endotelfunktion hos patienter med koronararteriesygdom. Int J Cardiol 2019;281:35-39.